用于长效抑制肿瘤术后复发的多糖复合物及其制备与应用制造技术

本发明专利技术属于术后治疗、生物医学工程技术领域，公开了一种用于长效抑制肿瘤术后复发的多糖复合物及其制备与应用，该多糖复合物是由包括壳聚糖(CS)和香菇多糖(LNT)在内的原料复合而成。本发明专利技术是对香菇多糖肿瘤抑制剂的剂型进行创新改造，使得本发明专利技术中的多糖复合物具有良好的生物相容性的同时，能在局部保持长时间的缓慢释放，与常规的术后抑制肿瘤复发辅助治疗—化疗和放疗相比，大大降低了治疗的毒副作用，并提升长时间的抑制效果。

【技术实现步骤摘要】
用于长效抑制肿瘤术后复发的多糖复合物及其制备与应用
本专利技术属于术后治疗、生物医学工程
，更具体地，涉及一种用于长效抑制肿瘤术后复发的多糖复合物及其制备与应用。
技术介绍
手术是实体肿瘤患者的主要治疗方法。然而，尽管外科切除具有治愈目的，术后进行的辅助治疗(通常为术后化疗和放疗)通常会导致严重系统性不良反应(Clin.Trans.Med.,2018,7:11)。有研究已经提出，术后使用的糖皮质激素反而会促进局部的肿瘤复发(Nature,2019,567:540–544)。更重要的是，化疗效果并不显著，术后肿瘤的局部复发和转移仍然很常见，并具有很高的死亡风险，这一问题严重影响病人术后生活质量和生存率。研究发现，肿瘤的迁移和入侵主要通过肿瘤周围组织的血液或淋巴血管，通过血液或淋巴流传播而迁移到远处器官(Cell,2006,127:679-695)。因此外科切除手术伴随的出血、局部细胞因子和免疫环境改变可能促进肿瘤复发或转移。由此可见，在控制毒副反应的基础上达到抑制局部残余肿瘤复发是有潜力的解决方案。在手术创面植入可控药物递送系统(DDSs)是一种研究较多的策略，可以抑制手术后局部和远处肿瘤复发。诸如晶体，支架，泡沫和纤维已经有诸多研究涉及，但这些用于体内的材料在生物相容性上并没有很大进步，其中使用的成分(例如聚乳酸、聚己内酯)以及反应引发剂大多来自化学合成，或多或少会引起局部的应激反应(Biomaterials,2019,219:119182)。其次，上述给药系统在局部使用高剂量的化疗药物，并没有有效解决化疗药物引起的毒副反应。而且大多制备过程繁琐，临床应用成本高昂。与体内物质化学性质类似，具有较好生物相容性的生物类似物近来引起广泛关注。特别地，本专利技术专利技术人所在课题组通过在真菌多糖领域多年的研究，明确了香菇多糖具有明显的直接和间接抗肿瘤活性，同时其体内外的生物相容性良好(J.Funct.Foods,2018,45:75-85；CancerLett.,2016,377,2:117-125)。壳聚糖是一种杂多糖，与体内大量存在的粘多糖(如透明质酸)结构相似，众多体内研究说明壳聚糖具有很好的生物相容性(Adv.DrugDeliv.Rev.,2010,62:83-99)。目前，专门用于抑制术后肿瘤复发的多糖复合物治疗产品鲜有报道。
技术实现思路
针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本专利技术的目的在于提供一种用于长效抑制肿瘤术后复发的多糖复合物及其制备与应用，其中是对香菇多糖肿瘤抑制剂的剂型进行创新改造，使得本专利技术中的多糖复合物具有良好的生物相容性的同时，能在局部保持长时间的缓慢释放，与常规的术后抑制肿瘤复发辅助治疗—化疗和放疗相比，大大降低了治疗的毒副作用，并提升长时间的抑制效果。本专利技术首次拓展了香菇多糖在体内局部抑制肿瘤复发的应用，通过将壳聚糖载体与香菇多糖形成复合物，利用分子间氢键和范德华力作用可得到香菇多糖的缓释效果，在兼顾体内植入材料生物相容性的同时，有良好的长效抑制肿瘤术后复发的效果。为实现上述目的，按照本专利技术的一个方面，提供了一种天然多糖复合物，其特征在于，该复合物是由包括壳聚糖(CS)和香菇多糖(LNT)在内的原料复合而成。作为本专利技术的进一步优选，所述壳聚糖和所述香菇多糖的质量之比为(2～15):1，优选为4:1。作为本专利技术的进一步优选，所述壳聚糖的纯度在98％以上，脱乙酰率在80％-95％；所述香菇多糖的纯度不低于99％，重均分子量300-600KDa。作为本专利技术的进一步优选，该复合物具有多孔结构；所述复合是通过将壳聚糖溶液与香菇多糖溶液混合，利用中和反应，同时基于分子间氢键和范德华力作用进行的；其中，所述壳聚糖溶液是以酸性溶液为溶剂，所述香菇多糖溶液是以碱性溶液为溶剂；优选的，所述酸性溶液为盐酸，所述碱性溶液为氢氧化钠溶液。作为本专利技术的进一步优选，所述香菇多糖的纯度在99％以上，是香菇经水提醇沉得到粗多糖，再经冻融、脱色和超滤得到的精制组分。按照本专利技术的另一方面，本专利技术提供了制备上述天然多糖复合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)基于水提醇沉方法制备香菇多糖，得到香菇多糖原料；(2)溶解壳聚糖，形成透明的壳聚糖溶液；(3)溶解所述香菇多糖原料，形成透明的香菇多糖溶液；(4)在搅拌条件下将所述壳聚糖溶液与所述香菇多糖溶液相混合，得到均匀混合溶液；(5)将所述步骤(4)得到的所述混合溶液置于形状预先设计的模具中冷冻，接着冻干即可得到多孔的天然多糖复合物。作为本专利技术的进一步优选，对于所述步骤(1)得到的所述香菇多糖原料，其重均分子量为300-600KDa，且不含蛋白和核酸类杂质。作为本专利技术的进一步优选，所述步骤(2)中，所述溶解是在搅拌条件下进行的，搅拌转速为400rpm-4000rpm；所述步骤(3)中，所述溶解同样是在搅拌条件下进行的，搅拌转速同样为400rpm-4000rpm。作为本专利技术的进一步优选，所述步骤(4)得到的所述混合溶液其pH值为6.5～7.5。按照本专利技术的又一方面，本专利技术提供了上述天然多糖复合物应用于制备抑制肿瘤切除术后复发的制剂。通过本专利技术所构思的以上技术方案，与现有技术相比，本专利技术中用于长效抑制肿瘤术后复发的真菌多糖复合物(即，香菇多糖/壳聚糖复合物)，所用组分包括香菇多糖和壳聚糖，其中壳聚糖与人体内粘多糖结构相似，香菇多糖为天然抗肿瘤多糖，使得本专利技术的多糖复合物具有良好的生物相容性，并且本专利技术还利用香菇多糖/壳聚糖复合物中分子间氢键和范德华力作用，使得香菇多糖功能成分能够缓慢释放，达到缓释效果，因此具有长效抗肿瘤作用。与临床常用化疗药相比，该多糖复合物用于体内局部抑制肿瘤术后复发时，可以长时间缓慢释放抗肿瘤成分且不会产生严重的副作用。本专利技术中的天然多糖复合物能够长效抑制肿瘤切除术后复发，可以有效解决术后抗肿瘤复发辅助治疗的给药频繁以及副作用等问题，为术后肿瘤复发的治疗和预防提供了解决方案(当然，除了用于抑制肿瘤术后复发外，也可应用于其他需要香菇多糖功能成分缓慢释放的场合)。本专利技术将天然抗肿瘤真菌多糖与载体壳聚糖复合形成天然多糖复合物，具有制备简单，原料获取方便，香菇多糖具有明显的抗肿瘤作用且生物相容性好等优点；同时制备得到的香菇多糖复合物有良好的吸水性，可以用于吸收术后局部渗出的组织液和血液，降低肿瘤细胞扩散的可能性；此外，所述香菇多糖复合物成分均匀，可以植入体内在局部达到长期释放药物的效果。单独的香菇多糖用于口服或注射液时，体内降解代谢速度于传统化疗药相似，均较快，需要多次给药；壳聚糖相关的体内应用研究中，多采用化学修饰以及化学交联反应，制备过程复杂且不可避免产生毒副产物(Biomacromolecules,2019,20,801-812)。本专利技术中的多糖复合物，采用简单温和的制备过程，成分间不发生化学交联反应，即不产生毒副产物。在保护抗肿瘤成分香菇多糖空间结构的基础上，利用壳聚糖富含氨基，香菇多糖富含羟基，两组分本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种天然多糖复合物，其特征在于，该复合物是由包括壳聚糖(CS)和香菇多糖(LNT)在内的原料复合而成。/n

【技术特征摘要】
1.一种天然多糖复合物，其特征在于，该复合物是由包括壳聚糖(CS)和香菇多糖(LNT)在内的原料复合而成。


2.如权利要求1所述天然多糖复合物，其特征在于，所述壳聚糖和所述香菇多糖的质量之比为(2～15):1，优选为4:1。


3.如权利要求1所述天然多糖复合物，其特征在于，所述壳聚糖的纯度在98％以上，脱乙酰率在80％-95％；所述香菇多糖的纯度不低于99％，重均分子量300-600KDa。


4.如权利要求1所述天然多糖复合物，其特征在于，该复合物具有多孔结构；所述复合是通过将壳聚糖溶液与香菇多糖溶液混合，利用中和反应，同时基于分子间氢键和范德华力作用进行的；其中，所述壳聚糖溶液是以酸性溶液为溶剂，所述香菇多糖溶液是以碱性溶液为溶剂；
优选的，所述酸性溶液为盐酸，所述碱性溶液为氢氧化钠溶液。


5.如权利要求1所述天然多糖复合物，其特征在于，所述香菇多糖纯度在99％以上，是香菇经水提醇沉得到粗多糖，再经冻融、脱色和超滤得到的精制组分。


6.制备如权利要求1－5任意一项所述天然多糖复合物的方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘熙秋，顾赛赛，王凯平，许静雅，聂刚，滕王田子，
申请(专利权)人：华中科技大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42