一种白蛋白纳米药物组合物的制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂技术领域，具体涉及一种制备白蛋白纳米药物组合物的方法，该方法简单、温和、可控。采用本发明专利技术提供的制备方法，在冷冻干燥前，无需采用额外工序除去有机溶剂或浓缩，且制备得到的注射用纳米药物组合物粒径分布均匀，复溶性好，质量优异。

【技术实现步骤摘要】
一种白蛋白纳米药物组合物的制备方法
本专利技术属于药物制剂
更具体地，本专利技术涉及一种白蛋白纳米药物组合物的制备方法及用途。
技术介绍
难溶性药物的注射剂通常使用大量的增溶剂，多数的增溶剂在体内会造成明显的毒副作用。例如市售紫杉醇注射液所用的溶剂系统为聚氧乙烯蓖麻油：乙醇(约为1：1，V/V)，在临床给予治疗剂量的情况下，聚氧乙烯蓖麻油可导致严重的呼吸性窘迫、低血压等过敏反应，甚至可能产生肾毒性和神经毒性。纳米药物的开发避免了增溶剂的使用进而达到降低毒副作用的效果。Abraxane是AbraxisBioscience,LLC公司开发的一种注射用紫杉醇白蛋白纳米药物，规格为100mg/瓶，使用剂量为180mg/m2～266mg/m2，约为250mg～450mg/次，其相对于紫杉醇注射液具有毒性低、疗效好等显著优势。然而其制备过程中通常将含紫杉醇的有机相(如氯仿、二氯甲烷等)和白蛋白水溶液经高压均质处理后，真空蒸发除去有机溶剂后，再冷冻干燥得到紫杉醇白蛋白纳米颗粒，制备工艺较为复杂。专利US6749868和US5560933中公开了一种注射用紫杉醇白蛋白纳米药物的制备方法。其采用有机溶剂溶解紫杉醇，经过高压均质形成药液；再通过薄膜挥发等方法除去溶剂，再冻干形成纳米颗粒。在其制备工艺中，薄膜挥发过程通常需要较高温度，会产生大量的蛋白二聚体或多聚体；同时由于增加了工序，不利于生产效率的提高和成本的降低。在专利CN102048695公开的白蛋白纳米药物中，主要使用乙醇、丙酮来溶解药物，并且制备的纳米药物溶液浓度较低，若为了满足临床使用100mg/瓶的要求，在后期冷冻干燥之前需要采用透析的方法去除有机溶剂和浓缩，才能获得质量合格的冻干粉末，增加了生产步骤，不利于社会化大生产。
技术实现思路
针对现有技术存在的问题，本申请提供了一种白蛋白纳米药物组合物的制备方法。本申请提供的制备方法工艺简单、可控，在白蛋白纳米药物组合物乳液形成后，可直接进行冻干操作，无需进行蒸发或浓缩等去除溶剂的工艺步骤，非常适合于工业化大生产。且采用本申请提供的制备方法制备得到的白蛋白纳米药物组合物粒径分布均匀，质量稳定，复溶性好。基于上述目的，本申请提供一种白蛋白纳米药物组合物的制备方法，包含以下制备步骤：(a)将治疗性药物溶解于N-甲基吡咯烷酮或N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂中形成药物溶液，即药液；(b)在适宜温度下将人血白蛋白与纯化水或适宜浓度氯化钠水溶液混合，即形成白蛋白溶液；(c)将步骤(a)中的药液缓慢加入步骤(b)中所述的白蛋白溶液中，制备成白蛋白纳米药物组合物乳液；直接冻干形成白蛋白纳米药物冻干粉末制剂。在部分实施方案中，本专利技术步骤(a)中，所述的N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂选自：N-甲基吡咯烷酮-乙醇混合溶剂和N-甲基吡咯烷酮-丙酮混合溶剂。在部分实施方案中，所述N-甲基吡咯烷酮-乙醇混合溶剂中，N-甲基吡咯烷酮与乙醇的体积比为：9：1。在部分实施方案中，所述N-甲基吡咯烷酮-丙酮混合溶剂中，N-甲基吡咯烷酮与丙酮的体积比为：9：1。在部分实施方案中，步骤(b)中所述的适宜温度为37～50℃；在部分实施方案中，步骤(b)中所述的氯化钠水溶液的质量浓度为0.9％～5％。在部分实施方案中，本专利技术所述的白蛋白纳米药物组合物的平均直径为50nm～500nm，进一步优选为150～250nm。在部分实施方案中，本专利技术所述的治疗性药物与白蛋白的质量比为1:4～1:25。在部分实施方案中，本专利技术所述治的疗性药物选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、伊立替康、他克莫司、雷帕霉素和拉帕替尼中的一种或者多种药物的混合物；进一步优选为紫杉醇。本专利技术技术方案中，步骤(c)中，所述的药液与白蛋白溶液的体积比为1:2～1:18。本专利技术技术方案中，步骤(c)所述的白蛋白纳米药物组合物乳液中，紫杉醇的含量为2mg/ml—6mg/ml。本专利技术技术方案还任选地包含搅拌、剪切、高压均质、微射流中的一种或多种步骤。本专利技术技术方案所述的搅拌或剪切转速为500～5000rpm，优选转速为500～1000rpm；高压均质或微射流的操作压力为10000～30000psi。本专利技术采用N-甲基吡咯烷酮或N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂溶解治疗性药物，再将其与白蛋白溶液混合，通过搅拌、高压均质等方法形成白蛋白纳米药物组合物乳液，直接分装后，冷冻干燥，即可得到高质量的注射用白蛋白纳米药物。粒径分布均匀，复溶性好。采用本专利技术提供的方法，在制备过程中，无需额外采用蒸发或者浓缩等工序去除有机溶剂，有效避免了由于蒸发或浓缩有机溶剂步骤中白蛋白二聚体或多聚体杂质的产生，更加保证了产品质量的稳定。同时，由于简化了工艺步骤，不仅降低了生产成本，还显著提高了生产效率，更加适合于工业化大生产。附图说明图1是实施例1所制备的白蛋白纳米药物的粒径分布曲线图2是实施例2所制备的白蛋白纳米药物的粒径分布曲线图3是实施例3所制备的白蛋白纳米药物的粒径分布曲线图4是实施例1所制备的白蛋白纳米药物与Abraxane的体外溶解分布曲线。具体实施例方式为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下通过实施例，对本专利技术进行进一步详细说明，而非用于限制本文所述的本专利技术的范围。以下实施例或对比例所使用的市售人血白蛋白溶液，来源于四川远大蜀阳药业股份有限公司，规格为10g/50ml，主要成份为人血白蛋白，含辛酸钠作稳定剂，不含防腐剂和抗生素。实施例1：紫杉醇在超声条件下溶解于适量N-甲基吡咯烷酮中得到浓度为20mg/mL的药液；于市售人血白蛋白溶液(200mg/mL)中加适量45℃预热的5％NaCl溶液，稀释得到浓度为60mg/mL人血白蛋白溶液。将25mL药液缓慢滴加于上述75mL的60mg/mL人血白蛋白溶液中，500rpm下搅拌混合，高压微射流均质机26000psi下进行均质，得到白色乳液，将乳液分装，直接冻干得到白蛋白纳米药物，为白色粉末状，复溶后为白色乳液。实施例2:紫杉醇在超声条件下溶解于适量N-甲基吡咯烷酮中得到浓度为50mg/mL的药液；于市售人血白蛋白溶液(200mg/mL)中加适量45℃预热的3％NaCl，稀释得到浓度为60mg/mL人血白蛋白溶液。将10mL药液缓慢滴加于上述75mL的60mg/mL人血白蛋白溶液中，5000rpm下进行剪切，高压微射流均质机10000psi下进行均质，得到白色乳液，将乳液分装，直接冻干得到白蛋白纳米药物，为白色粉末状，复溶后为白色乳液。实施例3:紫杉醇在超声条件下溶解于适量N-甲基吡咯烷酮中得到浓度为20mg/mL的药液；于市售人血白蛋白溶液(200mg/mL)中加适量40℃预热的5％NaCl，稀释得到浓度为40mg/mL人血白蛋白溶液。将20mL药液溶液缓慢滴加于上述90mL的40mg/mL人血白蛋白溶液中，1000本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种白蛋白纳米药物组合物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：/n(a)将一定量的治疗性药物溶解于N-甲基吡咯烷酮或N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂中形成药物溶液，即药液；/n(b)在适宜温度下，将人血白蛋白与纯化水或适宜浓度的氯化钠水溶液混合，形成白蛋白溶液；/n(c)将步骤(a)中的药液缓慢加入步骤(b)所述的白蛋白溶液中，制备成白蛋白纳米药物组合物乳液；直接冻干形成白蛋白纳米药物组合物冻干粉末制剂。/n

【技术特征摘要】
1.一种白蛋白纳米药物组合物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
(a)将一定量的治疗性药物溶解于N-甲基吡咯烷酮或N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂中形成药物溶液，即药液；
(b)在适宜温度下，将人血白蛋白与纯化水或适宜浓度的氯化钠水溶液混合，形成白蛋白溶液；
(c)将步骤(a)中的药液缓慢加入步骤(b)所述的白蛋白溶液中，制备成白蛋白纳米药物组合物乳液；直接冻干形成白蛋白纳米药物组合物冻干粉末制剂。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其所述的白蛋白纳米药物组合物的平均直径为50nm～500nm，优选为150～250nm。


3.根据权利要求1所述的制备方法，其所述的治疗性药物与白蛋白的质量比为1:4～1:25。


4.根据权利要求1所述的制备方法，步骤(a)中所述的治疗性药物选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、伊立替康、他克莫司、雷帕霉素和拉帕替尼中的一种或者多种的混合物；优选为紫杉醇。...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵金龙，苏正兴，徐伟，郭大成，李明，陶国碧，赵栋，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51