生理活性化合物的创制方法技术

应用计算机进行生理活性化合物的创制方法，它包含以下工序：（１）构建收录有网罗了从基本分子骨架上存在的可修饰部位选择的至少１个的取代部位和可以利用的取代基的全部组合的分子结构的化合物数据库；（２）从该化合物数据库中筛选出满足发挥生理活性所必要条件的分子结构。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
专利说明 本专利技术涉及利用计算机创制对药物和农药有用的生理活性化合物的方法为了创制高用途的药物和农药，必须有已证实具有所希望的生理活性且可作为进行各种化学修饰点的先导化合物。但是以前并不知道创制先导化合物的理论方法，一般将有机体内存在的激素及神经递质等生理活性物质或随机筛选所得到的具有期望生理活性的化合物作为先导化合物。另一方面，许多生物大分子的立体结构已用X射线晶体衍射分析法阐明，酶抑制剂等低分子化合物(配基)和生物大分子的复合物的立体结构也有许多报道。从其结果可发现一条自然规则，为了使某化合物具有生理活性，它必须契合目标生物大分子的配基结合域且能稳定地结合。基于这些认识，利用计算机对目标生物大分子配基结合区和某化合物结合的可能性及结合的强弱进行计算就可判断该化合物和生物大分子结合后能否发挥生理活性，即是否具有作为配基起作用的可能性，这作为先导化合物和生理活性化合物理论上的创制方法备受注目。作为利用计算机创制生理活性化合物的方法，已知有对与生物大分子配基结合域以最适状态(例如产生最大氢键结合的状态)结合的化合物进行计算的自动构建方法(结构自动构建法)以及从现存数据库收录的化合物群中挑选出满足发挥生理活性必要条件的化合物的方法(数据库法)。作为结构自动构建法，例如有西端等的方法(Nishibata，Y.andItai，A.，Tetrahedron，47，pp.8985-8990，1991；Nishibata，Y.and Itai，A.，J.Med.Chem.，36，pp.2921-2928，1993)。结构自动构建法的优点在于不管化合物是已知还是未知，都能广泛地提示满足具有生理活性所需的必要条件的结构。作为数据库法，已知有利用与生物大分子结合的已知药物的结构信息，对该药物和化合物间官能团及其三维位置关系等是否一致进行判断从而筛选出化合物的方法。(例如利用ISIS-3DMDL InformationSystems，Inc.；UNITYTrips，Inc.；Chem-XChemical Design，Ltd.等程序的方法)。此方法的特征在于在不能利用目标生物大分子的立体结构信息的情况下也适用，具有很高的通用性。此外，在能够利用生物大分子配基结合域的三维座标时，可利用不受假设和先入之见影响的可信度高的数据库检索法。即本专利技术者们开发了自动推测生物大分子和配基分子间最稳定复合物结构的方法(程序“ADAM”、PCT国际公开WO 93/20525；Yamada，M.et al.，J.Mol.Biol.，243，pp.310-326，1994)，并应用此方法，完成了从三维结构数据库中筛选出可与目标生物大分子配基结合域稳定结合的配基化合物的方法(程序“ADAM&EVE”、PCT国际公开WO 96/13785；第24届构效关系研讨会，Mizutani，M.et al.，演讲题目序号14-S20，1996)。此方法具有不仅仅考虑结合形式和构象的自由度，而且在连续空间使弯曲角最适化，并根据复合体的能量稳定性从数据库中高速检索所期望配基化合物的优点。此外，能够利用确定或推断和目标生物大分子结合的配基结构的基本分子骨架时，可以利用应用拓扑学的高速数据库检索法(程序“EUREKA”，PCT/JP96/03325)。此方法基于基本分子骨架和生物大分子的结合形式及构象，能够从数据库中检索出和该生物大分子配基结合域有结合可能的衍生物或结构类似分子(拟似物)。上述数据库检索法可以将收录任何化合物群的数据库作为对象，但在以能够得到的(市售的或公司里有的)化合物的数据库为对象时，具有不用合成满足条件的化合物1就能很容易地评价生理活性的优点。利用只收录有现有(已报道)化合物的数据库时，不合成化合物1而想直接入手也许是不可能的，但至少还有知道其化合物的存在可能、其合成方法和物理化学性质等许多优点。但是这种能得到的化合物和现有化合物的数据库中所含的结构只是理论上可能存在的天文数字的结构的一小部分，又因为其结构有偏向性且在可能存在的结构中的分布(稀疏)，所以它常常一开始就不含有具有最大生理活性的最适化学结构的化合物。如果利用这样的数据库，被选中的化合物固然有活性，但也有可能因其活性较弱而作为先导物本来应该有望的化合物被忽略掉，而且因被选中的化合物的结构和最适结构相差很大，而存在需要花大量劳力和时间进行改良的问题。此外，某结构作为先导物已知或用随机筛选或上述方法发现先导物的情况下，为了提高期望生理活性至最大而进行的化学修饰方面的研究就要试错性地合成许多衍生物和类似化合物，需要花费大量的劳动力和时间。另一方面，作为高效开发药物的实验方法，对官能团的种类和位置的可能性及多个结构单位的联系的可能性等进行网罗式组合的化合物群进行多种同时合成或多种同时筛选的方法备受注目(组合化学法)。例如，对基本分子骨架上存在的多个可修饰部位和多个取代基的组合，或者肽这样由两个以上结构单位形成的化合物中结构单位的种类和结合顺序变换而成的化合物组合进行研究。多流程同时操作一起合成这些化合物，更进一步对全部化合物同时进行生理活性试验(Gollop，M.A.et al.，J.Med.Chem.，37，pp.1233-1251，1994；Burgess，K.et al.，J.Med.Chem.，37，pp.2985-2987，1994)。根据这种方法，可以从研究出的组合中很容易地选出具有该基本分子骨架且生理活性最强的化合物，因此此方法具有先导物创制和生理活性最适化过程同时进行的特点。本专利技术的目的在于提供高效地创制生理活性化合物的方法，并提供利用计算机解决上述问题的方法。具体的说本专利技术的目的就是从根据对基本分子骨架添加的官能团的种类和位置的可能性或多个结构单位的种类和结合顺序的可能性进行组合式收集而研究出的化合物群中进行适当的选择，从而筛选出具最适化学结构而有期望生理活性的化合物。本专利技术者们努力开发不用进行大规模试错就能直接得到对所望生理活性尽量有利的最适化学结构的方法，结果将采用上述组合化学实验方法的数据库构建法和本专利技术者们开发出的数据库检索法进行综合，从而达到了本专利技术的目的。即用计算机建立收集有各种基本分子骨架的可修饰部位和取代基的组合或多个结构单位的组合的化合物群的三维结构数据库，并用此数据库按以上述数据库法进行检索，从而能够高效地进行生理活性化合物的创制。采用这种方法，因能够以包含以前根据化学合成的组合化学法决不可能达到的巨大数量的化合物的数据库为对象进行检索，所以一次检索就选出具最大生理活性化合物成为可能。本专利技术正是基于这种认识而完成。也就是说，本专利技术为应用计算机进行生理活性化合物创制的方法，它提供了包含下述工序的方法(1)建立化合物数据库的工序，该数据库中收录网罗从基本分子骨架上存在的可修饰部位选出的一个或两个以上取代部位和可利用取代基之间全部组合的分子结构； (2)从该化合物数据库中挑选出满足发挥生理活性必要条件的分子结构的工序。本说明书的用语“生理活性化合物的创制”包括新先导化合物的创制、新先导化合物的创制和创制出的先导化合物的最优化、利用已知先导化合物分子骨架来优化新先导化合物等，具有生理活性化合物的创制及最优化等概念，所以应作最广义的解本文档来自技高网...

【技术保护点】
应用计算机进行生理活性化合物的创制方法，它包含以下工序：（１）构建收录有网罗了从基本分子骨架上存在的可修饰部位选择的１个或２个以上的取代部位和可以利用的取代基的全部组合的分子结构的化合物数据库；（２）从该化合物数据库中筛选出满足发挥 生理活性所必要条件的分子结构。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：板井昭子，首藤一，
申请(专利权)人：板井昭子，
类型：发明
国别省市：JP[日本]