使用克拉扎珠单抗脱敏和改善HLA致敏患者中的肾脏移植制造技术

本发明专利技术提供了使需要器官移植的患者脱敏的方法。等待不相容的肾脏移植的人白细胞抗原致敏的患者已用克拉扎珠单抗治疗以显示出降低或消除的供体特异性抗体水平以及改善的移植率。本发明专利技术提供了克拉扎珠单抗和变体以用于该方法的各种实施方案中。在一些实施方案中，克拉扎珠单抗或其变体与静脉内免疫球蛋白同时或顺序施用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用克拉扎珠单抗脱敏和改善HLA致敏患者中的肾脏移植相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2018年11月8日提交的美国临时专利申请号62/757,676和于2019年6月1日提交的美国临时专利申请号62/855,988的优先权，其全部内容通过引用并入本文。专利
本专利技术涉及用于脱敏和改善致敏患者中的器官移植的疗法和治疗方法。背景本文的所有出版物都以相同的程度通过引用并入，就好像每个单独的出版物或专利申请被具体地和单独地表明通过引用并入一样。以下描述包括在理解本专利技术中可能有用的信息。不承认本文提供的任何信息是现有技术或与本专利技术所保护的专利技术有关，或不承认明确或隐含引用的任何出版物是现有技术。肾同种异体移植物的加速衰退的原因是多因素的。最新数据表明，长期存在的认为钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)毒性是大多数慢性同种异体移植失败的主要原因的观点得到反转。现在，已经认识到，同种免疫反应是大多数肾脏同种异体移植失败(其在美国每年总计发生5,000次)的原因。与同种异体移植失败相关的成本对医疗保健系统构成了可观的财务负担，同时降低了那些受影响的人的寿命长度和质量。同种异体移植失败后返回移植名单的患者现在代表了美国的新患者名单的第四大类别。这些患者代表了移植中心的主要问题，因为它们是高度人白细胞抗原(HLA)致敏的，因此在没有明显的脱敏的情况下不太可能接受另一次移植。目前，在此类别中没有美国FDA批准的药物。开发降低同种异体致敏性并提高移植率的新疗法非常重要。今天，这代表了移植医学的最重要目标之一。HLA分子是多态性的。每个HLA分子表达一个或多个多态性私有表位以及代表多于一个HLA分子共有的表位的许多公共决定簇。在先前的移植、输血或怀孕后进行免疫可导致HLA特异性抗体的发展。免疫遗传学实验室的一项重要职责是鉴定和分析在移植之前或之后在患者血清中存在的HLA特异性抗体。对同种抗体特异性的了解可以帮助预测找到交叉匹配相容的供体的可能性，以避免与携带用于对患者致敏的HLA抗原的供体进行移植，以选择最佳的交叉匹配方法和/或以通过排除临床上不相关的抗体避免与供体的假阳性交叉匹配。针对HLA抗原的抗体对同种异体移植物损伤和损失的介导有很强的影响，并且对于全球范围内在肾脏移植名单上的成千上万的患者来说，仍然是成功移植的持久且通常不可逾越的障碍。预先形成的或从头合成的供体特异性抗体(DSA)激活补体，诱导内皮细胞增殖并介导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)，其使受体高度HLA致敏的，遭受对同种异体移植物的持续的免疫攻击，并导致间质纤维化、肾小管萎缩(IF/TA)以及同种异体移植物功能障碍和损失的进展。恢复透析的患者几乎没有接受后续移植的希望，并且透析时往往面临更高的死亡风险。还已知DSA加速同种异体移植物中的动脉粥样硬化，从而加速肾脏的血管死亡。为了增加致敏患者中的肾脏移植率，已经出现了用于HLA脱敏的新方案。这些方法需要应用静脉内免疫球蛋白(IVIG)、利妥昔单抗和血浆置换(血浆去除术，PLEX)。对开发新的比较便宜并且更方便用于改善移植中的抗体减少的免疫调节药物的兴趣与日俱增。现有的与IVIG相关的疗法主要有两种脱敏方案，即具有血浆置换的小剂量静脉内免疫球蛋白(IVIG/PLEX)和大剂量IVIG(HD-IVIG)。IVIG/PLEX已成功用于ABO不相容和阳性交叉匹配(+CMX)的活供体肾脏移植，而HD-IVIG已用于使活供体+CMX和在候补名单上的高度HLA致敏的死亡的供体(HS-DD)受体脱敏。多次给药方案中的HD-IVIG(2g/kg)被认为是用于脱敏的合理方法。B细胞耗竭剂利妥昔单抗通常与HD-IVIG和IVIG/PLEX方案结合使用。IVIG/利妥昔单抗方案中的利妥昔单抗被显示能够修饰同种异体反应性B细胞并防止DSA反弹。现有的脱敏方案的主要问题是当测试血清中存在IVIG和利妥昔单抗时CMX和DSA结果的解释。以2gm/kg的剂量(最大140克)给予的IVIG可能会干扰DSA的LUMINEX测试，从而产生假阳性结果。从理论上讲，这可以通过在IVIG施用后至少等待1个月以进行LUMINEX单抗原珠(LSA)测试来避免，因为IVIG的半衰期为30-40天。利妥昔单抗不会干扰LSA测试平台，但确实给出“假阳性”CDC+和流式细胞术交叉匹配(FCMX)阳性的B细胞交叉匹配，其可能被错误地解释为是由于DSA引起的。在FCMX和CDC测试之前，B细胞的链霉蛋白酶处理通常降低利妥昔单抗的效果，但这并不总是可靠的。同种异体抗体是获得拯救生命的器官移植物并使其成功的主要妨碍物。尽管在脱敏化方面取得了进步，但是设计用于去除病原性抗-HLA抗体的高效和起作用的方法仍然是重大的医学挑战。现有的脱敏方案存在许多明显的缺陷。例如，现有的疗法未能在移植前基本上完全去除DSA导致急性排斥反应的风险。还存在伴随着同种异体移植物的急性和慢性损伤的移植后反弹DSA形成的风险。而且，现有的一些方案(尤其是利用补体抑制剂来预防慢性抗体介导的排斥反应(cABMR)的那些方案)仍然无法实现理想的结果。因此，存在将减少或消除预先存在的HLA抗体的能力提高到允许患者接受挽救生命的器官移植的水平的尚未得到满足的医疗需求。因此，本专利技术的目的是提供一种组合物，其与脱敏的现有标准治疗结合使用、改善脱敏的现有标准治疗或替代脱敏的现有标准治疗，以提高HLA致敏受试者的实体器官移植率。专利技术概述本专利技术结合旨在是示例性和举例说明性的而非限制范围的组合物和方法来描述和举例说明以下实施方案及其方面。本专利技术提供了用于在人白细胞抗原(HLA)致敏的人受试者中减少供体特异性抗体和/或脱敏的方法。该方法包括给受试者施用有效量的克拉扎珠单抗；克拉扎珠单抗的IL-6结合片段；或具有包含分别包含在SEQIDNO：1、2或3和4中的CDR1、CDR2和CDR3多肽的VH多肽和具有包含分别包含在SEQIDNO：5、6和7中的CDR1、CDR2和CDR3多肽的VL多肽的多肽；其中受试者需要或已经经历实体器官移植。各种实施方案提供的受试者是人。在一个实施方案中，在移植之前施用克拉扎珠单抗、克拉扎珠单抗的IL-6结合片段或本文公开的多肽。在另一个实施方案中，在移植后施用克拉扎珠单抗、克拉扎珠单抗的IL-6结合片段或本公开内容的多肽。另一个实施方案提供了在移植之前和之后施用克拉扎珠单抗、克拉扎珠单抗的IL-6结合片段或本公开内容的多肽。所公开的方法的一些实施方案提供了除了克拉扎珠单抗、克拉扎珠单抗的IL-6结合片段或本文公开的多肽的施用以外，还施用护理标准治疗，包括静脉内免疫球蛋白(IVIG)施用、利妥昔单抗施用、血浆去除术或它们的组合。一方面，护理标准治疗是在克拉扎珠单抗、克拉扎珠单抗的IL-6结合片段或本公开内容的多肽之前施用的。在另一个方面，护理标准治疗是与克拉扎珠单抗、克拉扎珠单抗的IL-6结合片段或本公开内容的多肽同时施用的或在其之后施用。一个实施方案提供了用于使等待肾脏移植的HLA致敏的人本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于减少和/或消除人白细胞抗原(HLA)致敏的受试者中的供体特异性抗体的方法，其包括：/n向所述受试者施用有效量的克拉扎珠单抗；克拉扎珠单抗的白介素6(IL-6)结合片段；或具有包含分别包含在SEQ ID NO：1、2或3和4中的CDR1、CDR2和CDR3多肽的V

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181108 US 62/757,676;20190601 US 62/855,9881.一种用于减少和/或消除人白细胞抗原(HLA)致敏的受试者中的供体特异性抗体的方法，其包括：
向所述受试者施用有效量的克拉扎珠单抗；克拉扎珠单抗的白介素6(IL-6)结合片段；或具有包含分别包含在SEQIDNO：1、2或3和4中的CDR1、CDR2和CDR3多肽的VH多肽和具有包含分别包含在SEQIDNO：5、6和7中的CDR1、CDR2和CDR3多肽的VL多肽的多肽，
其中所述受试者需要或已经经历实体器官移植。


2.权利要求1的方法，包括：
向所述受试者施用有效量的药物组合物，其包含
克拉扎珠单抗；克拉扎珠单抗的IL-6结合片段；或具有包含分别包含在SEQIDNO：1、2或3和4中的CDR1、CDR2和CDR3多肽的VH多肽和具有包含分别包含在SEQIDNO：5、6和7中的CDR1、CDR2和CDR3多肽的VL多肽的多肽；和
一种或多种药学上可接受的赋形剂。


3.权利要求1或2的方法，其中在实体器官移植之前施用克拉扎珠单抗、克拉扎珠单抗的IL-6结合片段或所述多肽。


4.权利要求1或2的方法，其中在实体器官移植之后和/或在实体器官移植期间施用克拉扎珠单抗、克拉扎珠单抗的IL-6结合片段或所述多肽。


5.权利要求1或2的方法，其中在实体器官移植之前和之后施用克拉扎珠单抗、克拉扎珠单抗的IL-6结合片段或所述多肽。


6.权利要求1或2的方法，其进一步包括施用包括静脉内免疫球蛋白(IVIG)施用、利妥昔单抗施用、血浆去除术或它们的组合的护理标准治疗。


7.权利要求6的方法，其中所述护理标准治疗在克拉扎珠单抗、克拉扎珠单抗的IL-6结合片段或所述多肽之前施用。


8.权利要求1或2的方法，其中所述实体器官是肾脏。


9.权利要求1或2的方法，其中所述实体器官是心脏、肝脏、肺、胰腺和肠中的一种或多种。


10.权利要求1或2的方法，其中克拉扎珠单抗、克拉扎珠单抗的IL-6结合片段或所述多肽是皮下或静脉内施用的。


11.权利要求1或2的方法，其中以约0.1-1mg/月、1-5mg/月、5-10mg/月、10-20mg/月、20-30mg/月或30-40mg/月的平均剂量皮下施用克拉扎珠单抗、克拉扎珠单抗的IL-6结合片段或所述多肽持续至少一个月到多至18个月。


12.权利要求1或2的方法，其中以约每月间隔施用多个剂量的克拉扎珠单抗、克拉扎珠单抗的IL-6结合片段或所述多肽持续1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月。


13.权利要求1或2的方法，其中以约10-30mg/次的平均剂量将克拉扎珠单抗、克拉扎珠单抗的IL-6结合片段或所述多肽在实体器官移植之前皮下施用1、2、3、4、5或6次，和在...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·C·乔丹，A·沃，N·阿默曼，J·崔，
申请(专利权)人：西达赛奈医疗中心，
类型：发明
国别省市：美国;US