用于合成放射性核素络合物的方法技术

本公开涉及合成放射性核素络合物溶液，特别是其在商业生产用于诊断和/或治疗目的放射性药物物质中的用途。特别地，所述合成方法以如下顺序包括以下步骤：a.向第一小瓶中提供放射性核素前体溶液，b.将所述放射性核素前体溶液转移到反应器中，c.向包含残留的放射性核素前体溶液的所述第一小瓶中提供反应缓冲液，d.将所述反应缓冲液和残留的放射性核素前体溶液从所述第一小瓶转移到所述反应器中，e.将包含所述与螯合剂连接的生长抑素受体结合肽的溶液转移到所述反应器中，f.使所述与螯合剂连接的生长抑素受体结合肽与所述放射性核素在所述反应器中反应以获得所述放射性核素络合物，和g.回收所述放射性核素络合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于合成放射性核素络合物的方法
本专利技术涉及合成放射性核素络合物溶液，特别是其在商业生产用于诊断和/或治疗目的的放射性药物物质的用途。
技术介绍
靶向药物递送的概念基于与非靶向细胞相比在靶细胞中过表达的细胞受体。如果药物具有与那些过表达的细胞受体的结合位点，则它允许以高浓度将其系统化施用后的药物递送至那些靶细胞，同时使其他不感兴趣的细胞不受影响。例如，如果肿瘤细胞的特征在于特异细胞受体的过表达，则与所述受体具有结合亲和力的药物将在静脉内输注后以高浓度积聚在肿瘤组织中，同时使正常组织不受影响。该靶向药物递送概念也已用于放射医学中以选择性地将放射性核素递送至靶细胞以用于诊断或治疗目的。对于这种放射医学应用，靶细胞受体结合部分典型地与能够与放射性核素的金属离子形成强络合物的螯合剂连接。然后，将这种放射性核素络合物递送至靶细胞，随后放射性核素的衰变在靶位点释放高能电子、正电子或α颗粒以及γ射线。这种放射性药物物质优选在屏蔽的密闭系统中产生；药物物质的制备、纯化和配制过程是连续过程的一部分。实际上，放射性核素的衰变不允许足够的时间进行任何中断。因此，优选在关键步骤不进行测试，并且在生产过程中不分离和控制合成中间体。因此，期望提供用于生产这种放射性核素络合物的自动化合成方法。理想地，用于生产作为放射性药物物质的放射性核素络合物的自动化合成方法可以还具有以下优点：-与高放射化学纯度相关的高标记产率，-高标记产率且游离(未络合的)放射性核素水平最低，-批量生产大量剂量。>专利技术概述本专利技术涉及用于合成由放射性核素和与螯合剂连接的生长抑素受体结合肽形成的放射性核素络合物的方法，其特征在于，所述方法以如下顺序包括以下步骤：a)向第一小瓶中提供放射性核素前体溶液，b)将所述放射性核素前体溶液转移到反应器中，c)向包含残留的放射性核素前体溶液的所述第一小瓶中提供反应缓冲液，d)将所述反应缓冲液和残留的放射性核素前体溶液从所述第一小瓶转移到所述反应器中，e)将包含所述与螯合剂连接的生长抑素受体结合肽的溶液转移到所述反应器中，f)使所述与螯合剂连接的生长抑素受体结合肽与所述放射性核素在所述反应器中反应以获得所述放射性核素络合物，和，g)回收所述放射性核素络合物。本公开还涉及包含放射性核素络合物的水性药物溶液，该溶液可通过本文描述的方法获得或通过本文描述的方法直接获得。附图说明图1和图2显示实施例中描述的制备过程的主要步骤。图3A和3B显示在改良之前和之后的制备过程中使用的盒的布置。图4A：在TRACERlabMX合成模块中使用的最终盒安装。图4B：在Trasis合成模块中使用的最终盒安装。专利技术详述本公开涉及合成由放射性核素和与螯合剂连接的生长抑素受体结合肽形成的放射性核素络合物，所述方法包括：a)提供放射性核素前体，b)提供与螯合剂连接的生长抑素受体结合肽，c)提供反应缓冲液，d)在反应器中，将所述放射性核素前体和所述与螯合剂连接的生长抑素受体结合肽与该反应缓冲液混合，e)使与螯合剂连接的生长抑素受体结合肽与所述放射性核素在反应器中反应以获得放射性核素络合物，f)回收所述放射性核素络合物。这种放射性核素络合物优选是作为诊断或治疗剂用于核医学中的放射性药物物质。本公开的方法有利地适合于自动化。因此，在优选实施方案中，本公开的方法是自动化合成方法。术语“自动化合成”是指没有人工干预的情况下进行的化学合成。有利地，根据本公开的方法的合成可以在13-24mL的最终批次体积中提供比活性超过45GBq的放射性核素络合药物，即比活性浓度高于1875MBq/mL，例如1875-3500MBq/mL。例如，考虑到单剂量的177Lu-DOTATOC或177Lu-DOTATATE将典型地包含在4-5GBq之间(例如约4.7GBq)，本方法可以提供放射性核素络合物(例如177Lu-DOTATOC或177Lu-DOTATATE)浓缩物的母液，以在稀释和配制所述母液之后获得至少5个，优选至少6、7、8、9、10个或更多个单剂量的药物产品。所述合成方法还可有利地提供超过60％的合成产率。定义如本文所用，术语“放射性核素前体溶液”是指包含用作起始原料的放射性核素的溶液。本公开的方法特别适合于使用金属性质的放射性核素，并且可用于医学中以用于诊断和/或治疗目的。这种放射性核素包括但不限于In、Tc、Ga、Cu、Zr、Y和Lu的放射性同位素，特别是：111In、99mTc、68Ga、64Cu、89Zr、90Y、177Lu。此类放射性同位素的金属离子能够与螯合剂的官能团(例如胺或carborboxylic酸)形成非共价键。在优选实施方案中，放射性核素前体溶液包含镥-177(177Lu)。例如，放射性核素前体溶液包含177LuCl3的HCl溶液。在一个特定实施方案中，放射性核素前体溶液是177LuCl3的HCl溶液，其比活性浓度高于40GBq/mL。典型地，用于一批用于合成177Lu-DOTATOC或177Lu-DOTATATE母液的177Lu氯化物溶液可具有74GBq或148GBq(±20％)的比活性。如本文所用，术语“生长抑素受体结合肽”是指对生长抑素受体具有特异性结合亲和力的肽部分。这种生长抑素受体结合肽可以选自奥曲肽、octreotate、兰瑞肽、伐普肽和帕瑞肽，优选选自奥曲肽和octreotate。如本文所用，术语“螯合剂”是指包含官能团的有机部分，所述官能团能够在方法的反应步骤中与放射性核素形成非共价键，从而形成稳定的放射性核素络合物。在本专利技术的上下文中，螯合剂可以是1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、次氮基三乙酸(NTA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(DO3A)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)或它们的混合物，优选DOTA。这种螯合剂直接连接到生长抑素受体结合肽上，或通过接头分子连接，优选直接连接。连接键是细胞受体结合有机部分(和接头)与螯合剂之间的共价键或非共价键，优选地，该键是共价的。根据本公开的合成方法的优选实施方案，与螯合剂连接的生长抑素受体结合肽选自DOTA-OC、DOTA-TOC(依多曲肽)、DOTA-NOC、DOTA-TATE(oxodotreotide)、DOTA-LAN和DOTA-VAP，优选选自DOTA-TOC和DOTA-TATE，更优选DOTA-TATE。特别优选的实施方案涵盖177Lu-DOTA-TOC(177Lu-依多曲肽)或177Lu-DOTA-TATE(177Lu-oxodotreotide)，优选177Lu-DOTA-TATE(177Lu-oxodotreotide)的合成方法。在此类用于合成17本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于合成由放射性核素和与螯合剂连接的生长抑素受体结合肽形成的放射性核素络合物的方法，其特征在于，所述方法以如下顺序包括以下步骤：/na)向第一小瓶中提供放射性核素前体溶液，/nb)将所述放射性核素前体溶液转移到反应器中，/nc)向包含残留的放射性核素前体溶液的所述第一小瓶中提供反应缓冲液，/nd)将所述反应缓冲液和残留的放射性核素前体溶液从所述第一小瓶转移到所述反应器中，/ne)将包含所述与螯合剂连接的生长抑素受体结合肽的溶液转移到所述反应器中，/nf)使所述与螯合剂连接的生长抑素受体结合肽与所述放射性核素在所述反应器中反应以获得所述放射性核素络合物，和/ng)回收所述放射性核素络合物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于合成由放射性核素和与螯合剂连接的生长抑素受体结合肽形成的放射性核素络合物的方法，其特征在于，所述方法以如下顺序包括以下步骤：
a)向第一小瓶中提供放射性核素前体溶液，
b)将所述放射性核素前体溶液转移到反应器中，
c)向包含残留的放射性核素前体溶液的所述第一小瓶中提供反应缓冲液，
d)将所述反应缓冲液和残留的放射性核素前体溶液从所述第一小瓶转移到所述反应器中，
e)将包含所述与螯合剂连接的生长抑素受体结合肽的溶液转移到所述反应器中，
f)使所述与螯合剂连接的生长抑素受体结合肽与所述放射性核素在所述反应器中反应以获得所述放射性核素络合物，和
g)回收所述放射性核素络合物。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述螯合剂是DOTA。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述生长抑素受体结合肽选自奥曲肽和octreotate。


4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中所述与螯合剂连接的生长抑素受体结合肽选自DOTA-TOC和DOTA-TATE，更优选DOTA-TATE。


5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其中所述放射性核素络合物是177Lu-DOTA-TOC(177Lu-依多曲肽)或177Lu-DOTA-TATE(177Lu-oxodotreotide)，优选177Lu-DOTA-TATE(177Lu-oxodotreotide)。


6.根据权利要求5所述的方法，其中所述放射性核素前体溶液是177LuCl3氯化物溶液，其中所述反应步骤f)的比活性为至少407GBq/mg，优选407GBq/mg-1110GBq/mg。


7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其中所述反应步骤f)的所述与螯合剂连接的生长抑素受体结合肽与所述放射性核素之间的摩尔比为至少1.2，优选1.5-3.5。


8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其中所述反应缓冲液至少包含抗辐射降解的稳定剂，优选选自龙胆酸。


9.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其中所述反应缓冲液不包含抗坏血酸。


10.根据权利要求1-9任一项所述的方法，其中所述反应步骤f的反应时间为2-15分钟，典型地为5或12分钟，并且温度为80-100℃，优选90-95℃。


11.根据权利要求1-9任一项所述的方法，进一步包括至少一个或多个用于有效回收所述放射性核素络合物的冲洗步骤。


12.根据权利要求1-11任一项所述的方法，其中反应步骤的混合物体积为4-12mL，并且在回收步骤之后的包含所述放射性核素络合物的最终体积为14-25mL。


13.根据权利要求1-12任一项所述的方法，其中
(i)所述放射性核素前体溶液是在1-2mL，典型地1.5mL体积中74GBq±20％的177LuCl3溶液，
(ii)所述包含所述与螯合剂连接的生长抑素受体结合肽的溶液是在1.5-2.5mL，典型地2mL的体积中包含2mg±5％DOTA-TATE的溶液，
(iii)所述反应缓冲液...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·富加扎，F·德帕洛，D·巴尔巴托，M·F·马里亚尼，G·泰索列雷，C·布兰巴蒂，
申请(专利权)人：意大利国际先进加速器应用有限公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT