一种富马酸沃诺拉赞中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种富马酸沃诺拉赞中间体的制备方法，具体地，本发明专利技术提供了一种式I化合物的制备方法，包括用邻氟苯甲腈与硫试剂反应，得到式II化合物，然后在光照条件下，用式II化合物与呋喃反应，得到式I化合物。本发明专利技术的方法路线简短，反应条件温和，所用起始物料及试剂均价格低廉，生产成本低，非常适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种富马酸沃诺拉赞中间体的制备方法
本专利技术属于化学合成领域，具体地，本专利技术提供了一种富马酸沃诺拉赞中间体的制备方法。
技术介绍
富马酸沃诺拉赞，化学名：5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐，是日本制药企业武田(Takeda)及合作伙伴大冢(Otsuka)于2015年2月27日在日本推出的新型口服抗胃酸药物，主要用于胃酸相关疾病的治疗。富马酸沃诺拉赞属于钾离子(K+)竞争性酸阻滞剂(P-CAB)的新一类抑制剂，具有速效、强劲、持久的胃酸分泌抑制作用；同时，在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，通过抑制K+对H+,K+—ATP酶(质子泵)的结合作用，对胃酸分泌也具有提前终止作用。在临床试验中，富马酸沃诺拉赞在治疗糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除等疾病方面，表现出了强大的疗效，同时耐受性和安全性良好。5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛是制备富马酸沃诺拉赞的重要中间体，其结构式如下：现有技术报道的中间体Ⅰ合成方法主要有以下三种：专利EP2327692以邻氟苯乙酮为起始物料，经过溴代、取代缩合、钯碳脱氯、DIBAL还原和氧化物后得到中间体Ⅰ。该步骤路线冗长，反应条件苛刻，且所用试剂价格昂贵。专利WO2010098351同样是以邻氟苯乙酮为起始物料，与上述方法不同的是用氰基代替乙酯基，通过雷尼镍还原直接得到了目标产物。该方法虽然步骤有所减少，但同样具有安全性差，成本高等缺点，不适合放大生产。专利CN106187852以2-氟苯甲腈为起始物料，只需两步即可得到目标产物。但在第二步中需要用到三氟甲磺酸银或者三氯化金等昂贵试剂，增加了生产成本，不宜进行工业化生产。综上所述，本领域尚缺乏一种成本低廉、步骤短且适合工业化生产的富马酸沃诺拉赞中间体制备方法。
技术实现思路
针对上述技术问题，本专利技术的目的是提供一种富马酸沃诺拉赞中间体的制备方法，与已有的文献报道相比，该方法步骤短，成本低，条件温和，收率高，适合工业化生产。本专利技术的第一方面，提供了一种式I化合物的制备方法，所述方法包括步骤：(1)在第一溶剂中，用邻氟苯甲腈与硫试剂反应，得到式II化合物；(2)在第二溶剂中，在光照条件下，用式II化合物与呋喃反应，得到式I化合物；在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的硫试剂选自下组：硫化铵、硫氢化钠、硫化钠或二硫代磷酸-O,O-二(1-甲基乙基)酯。在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的硫试剂为硫化铵。在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的反应在有机碱存在下进行。在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的有机碱选自下组：三乙胺、吡啶、哌啶、乙醇钠，叔丁基锂。在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的邻氟苯甲腈与硫试剂的摩尔比为1:0.5～1:2。在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的邻氟苯甲腈与硫试剂的摩尔比为1:0.8～1.5。在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的邻氟苯甲腈与硫试剂的摩尔比为1:1-1.3。在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的第一溶剂选自下组：1,4-二氧六环、DMF、乙腈，吡啶、水，或其组合。在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的第一溶剂为1,4-二氧六环。在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的第二溶剂为醇类溶剂。在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的醇类溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇，或其组合。在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的醇类溶剂为异丙醇。在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的反应温度为0～80℃。在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的反应温度为30～40℃。在另一优选例中，所述的步骤(2)在氮气气氛下进行。本专利技术的第二方面，提供了一种式I化合物的制备方法，所述方法包括步骤：在第二溶剂中，在光照条件下，用式II化合物与呋喃反应，得到式I化合物；在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的第二溶剂为醇类溶剂。在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的醇类溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇，或其组合。在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的醇类溶剂为异丙醇。在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的反应温度为0～80℃。在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的反应温度为30～40℃。在另一优选例中，所述的步骤(2)在氮气气氛下进行。本专利技术的第三方面，提供了一种如下式II所示的化合物：应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。与现有技术相比，本专利技术的优点是：本专利技术提供了一种富马酸沃诺拉赞中间体的合成方法，与现有技术相比，本专利技术有如下优点：1、路线简短，反应条件温和；2、所用起始物料及试剂均价格低廉，生产成本低；3、避免使用有毒试剂，且同时无需加氢特种设备，生产安全性高，是一种非常适合工业化生产的合成路线。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。中间体II的制备实施例1向100mL反应瓶中依次加入1,4-二氧六环(20mL)、邻氟苯甲腈(3.63g，30mmol)、三乙胺(3.34g，33mmol)和20％硫化铵水溶液(11.2g，33mmol)。反应液升温至55℃并继续搅拌6h后，降至室温。向反应液中加入水，并用乙酸乙酯萃取。合并后的有机相经水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、真空浓缩后得到中间体Ⅱ(4.61g，99％)。1HNMR(Methanol-d4，400MHz)δ8.54-8.50(m，1H)；7.48-7.44(m，1H)；7.24-7.14(m，2H)。实施例2向100mL反应瓶中依次加入1,4-二氧六环(20mL)、邻氟苯甲腈(3.63g，30mmol)、三乙胺(3.34g，33mmol)、九水硫化钠(7.9g，33mmol)和水(10mL)。反应液升温至55℃并继续搅拌6h后，降至室温。按照实施例1的后处理方法得到中间体Ⅱ(4.52g，97％)。中间体I的制备实施例3向1000mL反应瓶中依次加入中间体Ⅱ(15.5g，100mmol)、呋喃(136.1g，2mol)和甲醇(500mL)。氮气置换三次后，反应液升温至30～40℃，并用汞灯照射5h。蒸馏回收呋喃和甲醇，剩余残留物用乙酸乙酯和石油醚重结晶后得到中间体Ⅰ(15.3g，81％)。1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：/n(1)在第一溶剂中，用邻氟苯甲腈与硫试剂反应，得到式II化合物；/n(2)在第二溶剂中，在光照条件下，用式II化合物与呋喃反应，得到式I化合物；/n

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(1)在第一溶剂中，用邻氟苯甲腈与硫试剂反应，得到式II化合物；
(2)在第二溶剂中，在光照条件下，用式II化合物与呋喃反应，得到式I化合物；





2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(1)中，所述的硫试剂选自下组：硫化铵、硫氢化钠、硫化钠或二硫代磷酸-O,O-二(1-甲基乙基)酯，优选为硫化铵。


3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(1)中，所述的反应在有机碱存在下进行；优选地，所述的有机碱选自下组：三乙胺、吡啶、哌啶、乙醇钠、叔丁基锂。


4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(1)中，所述的邻氟苯甲腈与硫试剂的摩尔比为1:0.5～1:2。


5.如权利要求1所述的方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：张奉志，杨修东，陈善任，徐欣，张美堂，葛均官，郭鹏，
申请(专利权)人：枣庄市润安制药新材料有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37