药物制剂制造技术

公开了一种药物制剂，特别是提供皮质类固醇化合物的持续释放递送的水性药物组合物。所述药物组合物包含可溶性皮质类固醇和至少一种增粘剂。还提供了用于在硬膜外注射、关节内注射或病灶内注射中使用所述药物组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
药物制剂本申请为2016年1月20日提交的申请号为PCT/US2016/014165、专利技术名称为“药物制剂”的国际申请的分案申请，该国际申请于2017年7月20日进入中国国家阶段，申请号为201680006518.3。相关申请的交叉引用本申请要求2015年1月21日提交的美国临时专利申请号62/106,045的优先权，所述专利申请的公开内容据此以引用的方式整体并入本文。专利
本申请涉及包含可溶性皮质类固醇和增粘剂的药物组合物。药物组合物适用于局部施用，诸如硬膜外注射、关节内注射或病灶内注射。专利技术背景在脊柱中，硬膜外腔(epiduralspace)(也称为“硬膜外腔(extraduralspace)”或“硬膜外腔(periduralspace)”)是脊管的最外侧部分。它是位于硬脑膜(其包围蛛网膜、蛛网膜下腔、脑脊液和脊髓)外的管(由周围的椎骨形成)内的腔。在人类中，硬膜外腔含有淋巴管、脊神经根、松散脂肪组织、小动脉和被称为硬膜外静脉丛的大型薄壁血管网络。硬膜外类固醇注射是一种微创手术，其可以帮助减轻由发炎的脊神经引起的个体的颈部、手臂、背部和腿部疼痛。例如，可以进行硬膜外类固醇注射以在个体中减轻由椎管狭窄、脊椎滑脱或椎间盘突出引起的疼痛。药物通过硬膜外腔(脊髓的保护性覆盖层(硬脑膜)与椎骨之间的区域)递送到脊神经。皮质类固醇注射可以减少炎症，并且可以在直接递送到个体的疼痛区域时有效。硬膜外类固醇注射的目标是将药剂放置在脊柱内的损伤和/或病理区域附近。层间注射、尾部注射和经椎间孔注射通常用于硬膜外类固醇注射。通过将针放置在硬膜外腔中的椎骨之间，然后注射药物来进行层间硬膜外注射。尾部注射是进入到硬膜外腔的最低部分中，进入到含有脊液的膜与椎骨间最厚的韧带之间的区域中的注射。经椎间孔注射是进入到位于神经根离开的脊柱的一侧处的开口(也称为孔)中的注射。泼尼松龙是具有主要糖皮质激素活性和低盐皮质激素活性的皮质类固醇药物，可用于治疗各种各样的炎症和自身免疫病状，诸如哮喘、葡萄膜炎、坏疽性脓皮病、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、颞动脉炎和克罗恩氏病、贝尔氏麻痹、多发性硬化、丛集性头痛、血管炎、急性淋巴母细胞性白血病和自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、川崎病和皮肌炎。甲泼尼龙通常因为其抗炎效果而被使用。甲泼尼龙指定的医学病状的列表相当长，并且与其他皮质类固醇(诸如泼尼松龙)相似。常见的用途包括关节炎疗法以及由于各种呼吸系统疾病引起的支气管炎症或急性支气管炎的短期治疗。它用于自身免疫疾病(最值得注意地系统性红斑狼疮)的急性期治疗和长期管理。它也用作多发性硬化症的治疗。地塞米松是糖皮质激素类的类固醇药物的有效合成成员。它用作抗炎剂和免疫抑制剂。地塞米松用于治疗许多炎症和自身免疫病状，诸如类风湿性关节炎和支气管痉挛。地塞米松也可用于治疗特发性血小板减少性紫癜，其是由于免疫问题引起的血小板数量减少。曲安奈德是具有明显的抗炎作用的合成皮质类固醇。注射剂(曲安奈德可注射悬浮液，USP)是无菌水性悬浮液中的曲安奈德，其适用于病灶内注射和关节内注射，并且不适用于静脉内、肌内、眼内、硬膜外或鞘内使用。每mL无菌水性悬浮液提供10mg曲安奈德，其中具有氯化钠用于等渗、0.9％(w/v)苄醇作为防腐剂、0.75％羧甲基纤维素钠和0.04％聚山梨醇酯80；可以加入氢氧化钠或盐酸以将pH调节到5.0与7.5之间。现有的药物组合物可能对缓解疼痛具有即时的或短期的效果。这可能足以用于短期施用，如此以致克服疼痛的急性发作或加重。然而，此类制剂可能需要重复施用，特别是对于持续疼痛或慢性疼痛。此外，对于局部疼痛，导致活性成分扩散到靶区域之外的硬膜外注射可能是不需要的，并且可能增加对总体较高剂量的需要以确保靶区域暴露于有效剂量。此外，促成组合物的非预期放置的药物组合物和施用方法可以导致不需要的效果，诸如由硬膜外注射引起的蛛网膜炎。存在对改进的药物组合物的需要，所述改进的药物组合物可以提供快速的局部起效以及长期的持久效果；具有便于注射到身体各个部位中的物理特征；并且是耐储存的。具体地说，需要适合于硬膜外注射、关节内注射或病灶内注射的稳定、长效的药物组合物。这种需要的一种解决方案是以包含在水中呈可溶性形式和不溶性形式的皮质类固醇的药物组合物的形式提出(PCT国际公布号WO2014/116876)。皮质类固醇的可溶性形式提供立即减轻，而不溶性形式提供更持久的效果。然而，在2014年，美国食品与药品管理局(FDA)发出警告，将皮质类固醇注射到脊柱的硬膜外腔可导致罕见但严重的不良反应，诸如失明、中风、瘫痪和死亡。作为回应，批准了由多学会疼痛工作组(Multi-SocietyPainWorkgroup)(MPW)提出的17项安全建议，包括颗粒类固醇不应用于经椎间孔注射的建议。经椎间孔注射是用于施用疼痛药剂的有吸引力的途径，因为注射部位位置最接近假定的炎症部位。因此，存在对改进的药物组合物的需要，所述改进的药物组合物可以提供快速的起效和长期的持久效果并且被批准用于所有三种注射途径(经椎间孔、层间和尾部)。专利技术概述在一方面，本申请公开了包含可溶性皮质类固醇和至少一种增粘剂的水性药物组合物，其中药物组合物的粘度位于1kcP与200kcP之间。在一个实施方案中，本申请公开了水性药物组合物，其中可溶性皮质类固醇选自由以下组成的组的盐和酯：地塞米松、甲泼尼龙、泼尼松龙和曲安奈德。在另一个实施方案中，可溶性皮质类固醇选自由以下组成的组：地塞米松磷酸钠、甲泼尼龙琥珀酸钠、泼尼松龙琥珀酸钠和曲安奈德磷酸酯。在又另一个实施方案中，可溶性皮质类固醇为地塞米松磷酸钠。在一个实施方案中，至少一种增粘剂选自由以下组成的组：透明质酸钠、透明质酸、交联透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和甘油。在另一个实施方案中，至少一种增粘剂为透明质酸钠。在一些实施方案中，可溶性皮质类固醇为地塞米松磷酸钠，并且至少一种增粘剂为透明质酸钠。在一些实施方案中，水性药物组合物包含小于2％w/v的增粘剂。在再其他实施方案中，水性药物组合物还包含防腐剂和/或麻醉剂。在另一方面，本申请提供了用于在有需要的个体中治疗炎症和/或疼痛的方法，所述方法包括将本文公开的水性药物组合物注射到个体中。在一个实施方案中，药物组合物被注射到硬膜外腔中。在另一实施方案中，使用小于20N的力以约0.5”/分钟的速率将药物组合物注射到硬膜外腔中。在又另一个实施方案中，个体每1至12周用制剂注射一次。在一个实施方案中，可溶性皮质类固醇选自由以下组成的组的盐和酯：地塞米松、甲泼尼龙、泼尼松龙和曲安奈德。在另一个实施方案中，可溶性皮质类固醇选自由以下组成的组：地塞米松磷酸钠、甲泼尼龙琥珀酸钠、泼尼松龙琥珀酸钠和曲安奈德磷酸酯。在又另一个实施方案中，可溶性皮质类固醇为地塞米松磷酸钠。在一个实施方案中，至少一种增粘剂选自由以下组成的组：透明质酸钠、透明质酸、交联透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种可注射的水性药物组合物，其包含：/n每剂2mg至20mg之间的可溶性皮质类固醇，其中所述可溶性皮质类固醇选自地塞米松的可溶性盐；和/n至少一种增粘剂，其中所述至少一种增粘剂是透明质酸钠或透明质酸并且所述至少一种增粘剂的分子量位于1.0MDa与2.5MDa之间，并且所述至少一种增粘剂的浓度位于1.0％w/v与1.5％w/v之间；/n其中所述可注射的水性药物组合物被配制用于注射到有需要的个体的硬膜外腔中；并且/n其中所述可注射的水性药物组合物不含不溶性皮质类固醇。/n

【技术特征摘要】
20150121 US 62/106,0451.一种可注射的水性药物组合物，其包含：
每剂2mg至20mg之间的可溶性皮质类固醇，其中所述可溶性皮质类固醇选自地塞米松的可溶性盐；和
至少一种增粘剂，其中所述至少一种增粘剂是透明质酸钠或透明质酸并且所述至少一种增粘剂的分子量位于1.0MDa与2.5MDa之间，并且所述至少一种增粘剂的浓度位于1.0％w/v与1.5％w/v之间；
其中所述可注射的水性药物组合物被配制用于注射到有需要的个体的硬膜外腔中；并且
其中所述可注射的水性药物组合物不含不溶性皮质类固醇。


2.如权利要求1所述的可注射的水性药物组合物，其包含每剂5mg至15mg之间的可溶性皮质类固醇。


3.如权利要求1所述的可注射的水性药物组合物，其包含每剂10mg的可溶性皮质类固醇。


4.如权利要求1所述的可注射的水性药物组合物，其中所述的可注射的水性药物组合物不含防腐剂。


5.如权利要求1所述的可注射的水性药物组合物，其包含每剂10mg的可溶性皮质类固醇，并且其中所述的可注射的水性药物组合物不含防腐剂。


6.如权利要求1-5任意一项所述的可注射的水性药物组合物，其中所述至少一种增粘剂的分子量位于1.0MDa与2.0MDa之间。


7.如权利要求1-5任意一项所述的可注射的水性药物组合物，其中所述至少一种增粘剂的分子量位于1.2MDa与1.8MDa之间。


8.如权利要求1-5任意一项所述的可注射的水性药物组合物，其中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·G·沙阿，
申请(专利权)人：塞姆努尔药物公司，
类型：发明
国别省市：美国;US