包含抗肿瘤剂的医药组合物制造技术

本发明专利技术的课题在于提供一种在弱酸性试验液中快速溶出的含有(S,E)‑N‑(1‑((5‑(2‑((4‑氰基苯基)氨基)‑4‑(丙基氨基)嘧啶‑5‑基)‑4‑戊炔‑1‑基)氨基)‑1‑氧代丙烷‑2‑基)‑4‑(二甲基氨基)‑N‑甲基‑2‑丁酰胺的琥珀酸盐的医药组合物。根据本发明专利技术，提供一种含有(S,E)‑N‑(1‑((5‑(2‑((4‑氰基苯基)氨基)‑4‑(丙基氨基)嘧啶‑5‑基)‑4‑戊炔‑1‑基)氨基)‑1‑氧代丙烷‑2‑基)‑4‑(二甲基氨基)‑N‑甲基‑2‑丁酰胺的琥珀酸盐以及选自包括纤维素类、糖类及糖醇的组中的至少1种以上的医药组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含抗肿瘤剂的医药组合物
本专利技术涉及一种含有(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁酰胺(以下，设为化合物A)的琥珀酸盐且溶出性优异的医药组合物。
技术介绍
化合物A为在具有FLT3阻碍作用且对急性骨髓性白血病等血液癌有较强的效果的医疗上有用的化合物(专利文献1)。在医疗现场中期待有效性高且稳定的医药品，并期待口服剂、注射剂、软膏剂及栓剂等大范围的给药剂型下的临床应用。另一方面，居家医疗不断发展，自我药疗正在推进的当前，在药物治疗中保持用药依从性为重要课题。在居家医疗中最常用的剂型为口服剂(非专利文献1)。在口服给药制剂的情况下，首先进入胃，并从胃移动到小肠的过程中，制剂崩解并分散，引起所含有的药物的溶出。关于平均胃内pH，白天观察到在进餐期间一致地短暂性地上升至pH4前后，但是从餐后30分钟左右开始pH下降，餐间示出低pH，为pH2前后(非专利文献2)。另一方面，通常认为健康成年人的胃液酸度高，在pH1附近，但是明确可知随着年龄的增长而胃酸分泌下降的比例变高(非专利文献3)。即，弱酸性试验液中的溶出性为制剂的重要指标之一。通常，在30分钟内溶出85％以上的药物的制剂设为具有快速溶出性的制剂。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2015/056683号小册子非专利文献非专利文献1：医疗药学、第34卷、第3号、第289～296页、2008年非专利文献2：日本消化器官病学会杂志、第85卷、第7号、第1353～1359页、1988年非专利文献3：医药品的生物等效性试验-指南应对-、绪方宏康编辑、第35页、2013年
技术实现思路
专利技术要解决的技术课题含有化合物A的琥珀酸盐并通过常规方法制造的医药组合物在使用作为弱酸性试验液的pH为4.5的试验液的溶出试验中示出低溶出性。为了防止生物有效性下降，强烈需要在弱酸性试验液中快速溶出的含有化合物A的琥珀酸盐的医药组合物。用于解决技术课题的手段在这种情况下，本专利技术人重复进行深入研究的结果，发现了包含特定的赋形剂(纤维素类、糖类或糖醇)的医药组合物具有弱酸性溶液中的溶出改善效果。本专利技术提供一种含有化合物A的琥珀酸盐且具有快速溶出性的医药组合物。本专利技术提供如下。＜1＞一种医药组合物，其含有(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁酰胺的琥珀酸盐以及选自包括纤维素类、糖类及糖醇的组中的至少1种以上。＜2＞根据＜1＞所述的医药组合物，其中，纤维素类为晶体纤维素、糖类为乳糖、糖醇为赤藓糖醇或甘露糖醇。＜3＞根据＜1＞或＜2＞所述的医药组合物，其还含有润滑剂。＜4＞根据＜3＞所述的医药组合物，其中，润滑剂为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠。＜5＞根据＜1＞至＜4＞中任一项所述的医药组合物，其通过干式造粒法来制造。＜6＞根据＜1＞至＜5＞中任一项所述的医药组合物，其中，医药组合物为硬胶囊。专利技术效果本专利技术的含有化合物A的琥珀酸盐的医药组合物为即使在弱酸性试验液中也具有快速溶出性的优异的医药组合物。具体实施方式以下对本专利技术进行详细叙述。关于本说明书中所使用的％，只要无特别说明，则是指质量百分比。在本专利技术中，使用“～”来表示的数值范围表示将“～”的前后所记载的数值分别作为最小值及最大值而包含的范围。而且，在本专利技术中，关于组合物中的各成分的量，在组合物中存在多个相当于各成分的物质的情况下，只要无特别说明，则是指组合物中所存在的该多个物质的总量。本专利技术的医药组合物为含有化合物A的琥珀酸盐、以及选自包括纤维素类、糖类及糖醇的组中的至少1种以上的医药组合物。本专利技术的医药组合物具有优异的溶出性，例如，在第17次修订的日本药典溶出试验法(旋覆浸没法)中，将pH为4.5的乙酸缓冲液设为试验液，将转速设为50次/分钟的溶出试验中的30分钟之后的溶出率为85质量％以上。本专利技术中所使用的化合物A的琥珀酸盐例如能够通过专利文献1中所记载的方法来制造。作为本专利技术中所使用的纤维素类，例如，可举出水不溶性纤维素衍生物及水溶性纤维素衍生物等，优选举出水不溶性纤维素衍生物。作为水溶性纤维素衍生物，例如，可举出羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素及羧甲基纤维素钠等。作为水不溶性纤维素衍生物，例如，可举出晶体纤维素、粉末纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠及低取代度羟丙基纤维素等，优选举出晶体纤维素及粉末纤维素等，更优选举出晶体纤维素。作为晶体纤维素，例如，可举出TheolasKG-1000(AsahiKaseiCorporation)、TheolasPH101(AsahiKaseiCorporation)及TheolasPH-F20JP(AsahiKaseiCorporation)等，优选举出TheolasKG-1000(AsahiKaseiCorporation)。作为本专利技术中所使用的糖类，可举出白糖、乳糖、麦芽糖及葡萄糖，优选举出乳糖及麦芽糖，更优选举出乳糖。而且，作为乳糖，可举出乳糖水合物、无水乳糖、进行了喷雾干燥处理的乳糖水合物及进行了造粒的乳糖水合物等。作为本专利技术中所使用的糖醇，例如，可举出甘露糖醇、赤藓糖醇及木糖醇，优选举出甘露糖醇及赤藓糖醇，更优选举出赤藓糖醇。这些纤维素类、糖类及糖醇可以使用1种或组合使用2种以上。相对于组合物，合计纤维素类、糖类及糖醇的含有率可以是5～95％、优选为10～90％、更优选为15～75％。作为本专利技术中所使用的润滑剂，例如，可举出硬脂酸镁、硬脂富马酸钠及氢化油等，优选举出硬脂酸镁及硬脂富马酸钠。作为硬脂酸镁，例如，可举出ParteckTMLUBMST(MerckKGaA)、硬脂酸镁(植物性)(TaiheiChemicalIndustrialCo.,Ltd.)及日本药典硬脂酸镁JPM(SAKAICHEMICALINDUSTRYCO.,LTD.)等。作为硬脂富马酸钠，例如，可举出PRUV(JRSPHARMA)。相对于组合物，润滑剂的含有率可以是0.05～35％、优选为0.5～20％、更优选为1～15％。在本专利技术的医药组合物中，在不损害本专利技术的效果的范围内，能够使用在制剂上可接受的制剂助剂。作为制剂助剂，可举出崩解剂、粘结剂、矫味剂、着色剂、增香剂、表面活性剂、涂层剂及增塑剂。作为崩解剂，例如，可举出羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交聚维酮、低取代度羟丙基纤维素及局部糊化淀粉。作为粘结剂，例如，可举出羟丙基纤维素、羧甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种医药组合物，其含有(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁酰胺的琥珀酸盐以及选自纤维素类、糖类及糖醇中的至少1种以上。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181031 JP 2018-2048511.一种医药组合物，其含有(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁酰胺的琥珀酸盐以及选自纤维素类、糖类及糖醇中的至少1种以上。


2.根据权利要求1所述的医药组合物，其中，
纤维素类...

【专利技术属性】
技术研发人员：大浦泰，
申请(专利权)人：富士胶片株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP