一种由肝素钠制备肝素钙的方法技术

本发明专利技术属于生物医药合成技术领域，具体涉及一种由肝素钠制备肝素钙的方法。该方法包括如下步骤：S1，原料的预处理；S2，一次纳滤、转钙；S3，二次纳滤、转钙；S4，水洗、纳滤；S5，醇沉、干燥；本发明专利技术采用纳滤的方式进行转钙，省去了传统的长时间搅拌转钙后，还需要加入乙醇进行醇沉去除氯化钠的步骤，传统的醇沉去除氯化钠的同时，也会去除一部分小分子肝素，导致传统方法制得的肝素钙收率偏低，因此，通过本发明专利技术的方法转钙，所制得的肝素钙得率有了明显的提高，同时，整个反应过程中节约了乙醇的使用量；通过本发明专利技术的纳滤方式进行转钙，使得整个制备工艺简单、节能降耗、生产周期缩短、提高了生产效率，具有普适性，易于大规模化的生产。

【技术实现步骤摘要】
一种由肝素钠制备肝素钙的方法
本专利技术属于生物医药合成
，具体涉及一种由肝素钠制备肝素钙的方法。
技术介绍
肝素(heparin)是一种硫酸化的糖胺聚糖，主要由两种重复的结构单元葡萄糖醛酸与葡萄糖胺双糖单元以及艾杜糖醛酸和葡萄糖胺双糖单元组成，同时肝素是粘多糖类物质，结构中存在大量的硫酸基和羧基，导致其结构中存在大量的负电荷，肝素的分子量较大，其分子量范围在5-40kDa。肝素主要存在于哺乳动物的肠粘膜、肺等组织器官中，经过生物提取后，变成具有抗癌活性的药物，肝素作为抗凝血药物从发现至今有80多年的历史，为人类心血管疾病的预防、治疗以及医学的发展起到重要的作用。现在，肝素仍然占有主导地位，所以依旧是当前抗凝血药物的主流药物之一。肝素因其对抗凝血有着显著的效果，因此其可以对栓塞性疾病进行有效的预防和治疗，此外，大量研究和临床数据表明肝素在抗癌、抗病毒、抗炎等方面也具有着较强的效果。肝素钠为抗凝血药，是一种黏多糖类物质，系由猪、牛、羊的肠黏膜中提取的硫酸氨基葡萄糖的钠盐，在人体内系由肥大细胞分泌而自然存在于血液中。肝素钠具有防止血小板集聚和破坏，抑制纤维蛋白原转变成纤维蛋白单体，抑制凝血活素的形成和对抗已形成的凝血活素，阻止凝血酶原转变成凝血酶和对抗凝血酶等作用。肝素钠在体内体外均能延缓或阻止血液凝固。其作用机理极为复杂，对凝血过程中许多环节均有影响。其作用为：①抑制凝血致活酶的形成及作用，从而防碍凝血酶原变为凝血酶；②在较高浓度时尚有抑制凝血酶及其他凝血因子的作用，阻碍纤维蛋白原变成纤维蛋白；③能阻止血小板的凝集和破坏等。另外，肝素钠的抗凝血作用尚与其分子中具有负电荷的硫酸根有关，具有正电荷的碱性物质如鱼精蛋白或甲苯胺蓝都能中和其负电荷，故能抑制其抗凝作用。由于肝素在体内能活化和释放脂蛋白酯酶，使乳糜微粒的甘油三酯和低密度脂蛋白水解，所以还有降血脂作用。肝素钠可用于治疗急性血栓栓塞性疾病，弥散性血管内凝血(DIC)。近年发现肝素有清除血脂作用。静脉注射或深部肌内注射(或皮下注射)，每次5000～10000单位。肝素钠的毒性较低，自发性出血倾向是肝素过量使用的最主要危险。有出血倾向、严重肝、肾功能不全、严重高血压、血友病、颅内出血、消化性溃疡、孕妇及产后、内脏肿瘤、外伤及手术后均禁用肝素钠。肝素钙呈无定型粉末，不溶于乙醇、丙酮等有机溶剂。肝素钙注射液是肝素钠的一种皮下注射新剂型，黄褐色灭菌水溶液。由于肝素对Ca2+离子的亲和力大于对Na+离子的亲和力，在使用肝素钠时，往往会在各个不同的组织，特别是在血管和毛细血管等部位引起钙的沉积，尤其是大剂量皮下注射，钙的螯合作用破坏邻近毛细血管的渗透力，因而产生瘀点和血肿现象。肝素钙可避免由钠盐转变为钙盐过程可能引起的血中电解质的平衡紊乱等。既具有肝素钠的抗凝血、消血栓功能，又稳定、速效、安全、减少瘀点和血肿硬结。抗凝血、血栓药。目前，国外采用肝素钙代替肝素钠，日本、西欧、美国、意大利均生产并广泛用于临床。目前，肝素钙制备工艺普遍为用肝素钠和氯化钙长时间搅拌，以用钙离子置换钠离子，然后用醇沉的办法去除溶液中的氯化钠。一般来说，至少要两次转钙才能够达到标准中对钙离子的含量要求，也就是说至少要进行3次醇沉来除去氯化钠，但是3次醇沉操作会去除一部分的小分子肝素。所以，现有的转钙工艺的存在转钙时间长，乙醇用量大，肝素钙分子量偏大及收率偏低等问题。
技术实现思路
针对上述现有技术中存在的问题，本专利技术的目的是提供一种由肝素钠制备肝素钙的方法。解决现有的转钙工艺的存在转钙时间长，乙醇用量大，肝素钙分子量偏大及收率偏低等问题。本专利技术的目的在于提供一种由肝素钠制备肝素钙的方法。该方法包括如下步骤：S1，原料的预处理：取肝素钠精品完全溶解于水中，得到肝素钠精品水溶液，然后加入氯化钙溶液进行混合，同时调节pH值为5.5～7.0，然后过滤膜，得到滤液；S2，一次纳滤、转钙：将所述步骤S1中制得的滤液通过纳滤膜进行纳滤，直至滤液纳滤至质量浓度为10～15％即可；S3，二次纳滤、转钙：向所述步骤S2中制得的滤液中加入纯水，使滤液的质量浓度稀释至7％，然后加入氯化钙溶液进行混合，同时调节pH值为5.5～6.0，然后过滤膜，得到滤液，将滤液通过纳滤膜进行纳滤，直至滤液纳滤至质量浓度为10～15％即可；S4，水洗、纳滤：向所述步骤S3中制得的滤液中加入纯水，进行水洗纳滤，收集滤液，即可得到质量浓度为10～15％的滤液；S5，醇沉、干燥：向所述步骤S4中制得的滤液中加入乙醇进行醇沉、静置，然后加入乙醇对沉淀进行淋洗脱水，最后将沉淀搓碎、抽滤、真空干燥即可制得所述肝素钙。本专利技术采用纳滤的方式进行转钙，省去了传统的长时间转钙后，还需要加入乙醇进行醇沉去除氯化钠的步骤，传统的肝素钙生产工艺要进行3次醇沉来除去氯化钠，不仅要消耗大量的乙醇，并且还会除一部分的小分子肝素，同时整个工艺生产周期长，生产成本很高；纳滤一般应用于物质的浓缩，其能去除一些小分子无机盐离子；本专利技术中纳滤技术具有如下三种作用：1)纳滤的循环反应过程实质上是转钙反应过程，仅仅只需将肝素钠精品溶液和氯化钙溶液混合调pH后直接纳滤进行转钙反应，省去了传统的将肝素钠精品溶液和氯化钙溶液混合调pH后，搅拌反应很长的时间步骤，并且纳滤转钙的反应效率很高；2)纳滤的循环反应过程能去除小分子氯化钠，因此，省去了后续需要加入乙醇进行醇沉去除氯化钠的步骤。3)纳滤的循环反应过程能提高肝素钙的产率，这是因为传统的醇沉去除氯化钠的同时，也会去除一部分肝素，导致传统方法制得的肝素钙收率偏低。优选的，所述步骤S1中肝素钠精品水溶液质量浓度为10％，所述氯化钙溶液质量浓度为60～70％，所述肝素钠精品水溶液和所述氯化钙溶液体积混合比为5:3，所述滤膜孔径为0.22μm。优选的，所述步骤S2中纳滤使用的纳滤膜为截留分子量1000的膜；所述纳滤的工艺参数条件如下：压力在1.0～1.5Mpa，物料温度不超过30℃。优选的，所述步骤S3中氯化钙溶液质量浓度为40～50％，所述质量浓度为7％的滤液与所述氯化钙溶液体积混合比5:3，所述滤膜孔径为0.22μm。优选的，所述步骤S3中纳滤使用的纳滤膜为截留分子量1000的膜；所述纳滤的工艺参数条件如下：压力在1.0～1.5Mpa，物料温度不超过30℃。优选的，所述步骤S4中加入的纯水质量为肝素钠精品质量的60倍，所述步骤S4中纳滤使用的纳滤膜为截留分子量1000的膜；所述纳滤的工艺参数条件如下：压力在0.5～1.0Mpa，物料温度不超过30℃。优选的，所述步骤S5中加入乙醇的体积为所述步骤S4中制得的滤液的2～3倍，然后静置4～8小时。优选的，所述步骤S5中真空干燥的具体条件如下：干燥温度50～60℃，干燥时间22～26小时。本专利技术与现有技术相比具有以下优点：1)本专利技术采用纳滤的方式进行转钙，省去了传统的长时间搅拌转钙后，还需要加入乙醇进行醇沉去除氯化钠的步骤，传统的醇沉去除氯化钠的同时，也会去除一部分本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由肝素钠制备肝素钙的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：/nS1，原料的预处理：取肝素钠精品完全溶解于水中，得到肝素钠精品水溶液，然后加入氯化钙溶液进行混合，同时调节pH值为5.5～7.0，然后过滤膜，得到滤液；/nS2，一次纳滤、转钙：将所述步骤S1中制得的滤液通过纳滤膜进行纳滤，直至滤液纳滤至质量浓度为10～15％即可；/nS3，二次纳滤、转钙：向所述步骤S2中制得的滤液中加入纯水，使滤液的质量浓度稀释至7％，然后加入氯化钙溶液进行混合，同时调节pH值为5.5～6.0，然后过滤膜，得到滤液，将滤液通过纳滤膜进行纳滤，直至滤液纳滤至质量浓度为10～15％即可；/nS4，水洗、纳滤：向所述步骤S3中制得的滤液中加入纯水，进行水洗纳滤，收集滤液，即可得到质量浓度为10～15％的滤液；/nS5，醇沉、干燥：向所述步骤S4中制得的滤液中加入乙醇进行醇沉、静置，然后加入乙醇对沉淀进行淋洗脱水，最后将沉淀搓碎、抽滤、真空干燥即可制得所述肝素钙。/n

【技术特征摘要】
1.一种由肝素钠制备肝素钙的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
S1，原料的预处理：取肝素钠精品完全溶解于水中，得到肝素钠精品水溶液，然后加入氯化钙溶液进行混合，同时调节pH值为5.5～7.0，然后过滤膜，得到滤液；
S2，一次纳滤、转钙：将所述步骤S1中制得的滤液通过纳滤膜进行纳滤，直至滤液纳滤至质量浓度为10～15％即可；
S3，二次纳滤、转钙：向所述步骤S2中制得的滤液中加入纯水，使滤液的质量浓度稀释至7％，然后加入氯化钙溶液进行混合，同时调节pH值为5.5～6.0，然后过滤膜，得到滤液，将滤液通过纳滤膜进行纳滤，直至滤液纳滤至质量浓度为10～15％即可；
S4，水洗、纳滤：向所述步骤S3中制得的滤液中加入纯水，进行水洗纳滤，收集滤液，即可得到质量浓度为10～15％的滤液；
S5，醇沉、干燥：向所述步骤S4中制得的滤液中加入乙醇进行醇沉、静置，然后加入乙醇对沉淀进行淋洗脱水，最后将沉淀搓碎、抽滤、真空干燥即可制得所述肝素钙。


2.如权利要求1所述的由肝素钠制备肝素钙的方法，其特征在于，所述步骤S1中肝素钠精品水溶液质量浓度为10％，所述氯化钙溶液质量浓度为60～70％，所述肝素钠精品水溶液和所述氯化钙溶液体积混合比为5:3，所述滤膜孔径为0.22μm。


3.如权利要求1所述的由肝素钠制备肝素钙的...

【专利技术属性】
技术研发人员：干浩，韩自江，李硕，任志恒，付志豪，陈新伟，周伟，
申请(专利权)人：湖北亿诺瑞生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42