二茂铁衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开一种二茂铁衍生物及其制备方法和用途。式(I)所示的二茂铁衍生物及其盐或溶剂化物及其药物组合物中：Z选自O、NH或S；R

【技术实现步骤摘要】
二茂铁衍生物及其制备方法和用途
本专利技术属于化合物领域，具体涉及一种二茂铁衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
癌症已成为世界范围内最重要的致死性疾病。癌症可于任何年龄在各种器官及组织中发生，导致死亡的主要癌症种类有：肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌和乳腺癌等。虽然部分小分子抗癌药物已用于临床，部分化合物正在进行临床前的研究。大部分癌症患者发觉病情时已是中期至晚期，临床治疗总体效果较差，尤其是多药耐药性的不断出现，使得癌症的治疗困难重重。因此，开发出活性高、副作用低的新型抗癌药物来满足临床的需求迫在眉睫。二茂铁(Ferrocene)是一种具有独特的夹心结构化合物，二价铁离子被夹在两个平面环之间互为交错构型。二茂铁及其衍生物因其自身的特点：(1)芳香性，能发生取代反应，易进行修饰；(2)亲脂性，能够通过细胞膜与细胞内的各种酶相互作用；(3)低毒性，能够在体内进行代谢。二茂铁衍生物在医学领域显示出广泛的药理活性，尤其是在抗肿瘤领域药理活性尤为突出：A.Rosenefeld等研究表明二茂铁修饰的顺铂衍生物具有相当强的抑制白血病活性，而且其肾毒比cis-DDP低的多(A.Rosenfeld,etal.Inorg.Chim.Acat.1992,201:219)；E.W.Neuse等人研究表明二茂铁衍生物具有独特的抗肿瘤、抗癌活性(E.W.Neuse.J.Inorga.Organoment.PolymersandMaterials.2005,15(1):3-32)；X.F.Huang等合成了一系列含吡唑环的二茂铁衍生物，活性研究表明部分化合物具有比5-氟尿嘧啶强的抗癌活性(X.F.Huang,etal.J.Organomet.Chem.2012,706-707:113-123)；W.Liu等合成了一系列二茂铁脲衍生物，活性研究表明部分化合物具有较强的抑制HIV-1蛋白酶活性(W.Liu,etal.Appl.Organomet.Chem.2012,26:189-193)；美国专利文献8426462B2公开了含芳香环的二茂铁衍生物对人乳腺癌细胞株MDA-MB-231和前列腺癌细胞株PC-3具有很强的抑制活性。二茂铁作为抗肿瘤药物设计合成的先导化合物(E.W.Neuse.J.Inorg.Organoment.P.2005,15(1):3-32；S.S.Braga,etal.Organometallics,2013,32:5626-5639)。异噁唑杂环是一种具有潜在生物活性的药效团，通常被引入药物分子以提高活性。在申请人前期研究中，将异噁唑杂环引入二茂铁母核，合成了一系列结构新颖的含异噁唑杂环的二茂铁衍生物，并研究了其初步的体外抑肺癌细胞株A549、大肠癌细胞株HCT-116和乳腺癌细胞株MCF-7活性，结果表明大部分化合物对A549，HCT116和MCF-7细胞株具有很强的抑制活性(雍建平，等.申请公开号CN103601762A)。基于前期良好的研究基础，为了丰富该类化合物的种类，申请人继续设计合成该类含异噁唑杂环的二茂铁衍生物，以期发现新的抗癌先导化合物或候选化合物。
技术实现思路
本专利技术提供一种式(I)所示的二茂铁衍生物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物：其中：Z选自NH、O或S；R1选自氢、C1～C6烷基、卤素；R2独立地选自氢、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷基或硝基；n为0-5的整数，当n大于1时，R2可以为相同或不同的基团。根据本专利技术的实施方案，R1选自氢、甲基、氯、氟。根据本专利技术的实施方案，R2独立地选自下述基团中的至少一种：氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、叔丁基、氰基和硝基，根据本专利技术的实施方案，n为1、2或3。根据本专利技术的实施方案，术语“C1～C6烷基”可选自碳数为1,2,3,4,5,6的烷基，其余术语(例如C1～C6烷氧基)中所具有的C1～C6烷基部分同此定义。根据本专利技术的实施方案，所述式(I)所示的二茂铁衍生物为下述任一种化合物：根据本专利技术的实施方案，式(I)所示的二茂铁衍生物药学上可接受的盐，可以为由式(I)化合物与药学上可接受的酸或药学上可接受的阳离子形成药学上可接受的盐。其中所述药学上可接受的盐包括但不限于与无机酸形成的盐，如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐、及其类似盐；也包括与有机酸形成的盐，如乳酸、草酸、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、三氟乙酸或氨基酸和链烷酸盐(如醋酸盐，HOOC-(CH2)n-COOH(其中n是1-4的整数)的盐)，及其类似盐。其中，所述药学上可接受的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。根据本专利技术的实施方案，所述溶剂化物包括水合物和醇合物。本专利技术还提供了上述式(I)所示的二茂铁衍生物的制备方法，所述的方法包括如下的步骤：(1)二茂铁乙炔与式A化合物反应，得到含二茂铁的中间体B；所述式A化合物为3-(R1)-4-溴苯甲酸，其结构式为：所述式B化合物的结构式为：其中，R1具有如上文所述的选择；(2)所述中间体B与式C化合物反应，得到式(I)所示的二茂铁衍生物；所述化合物C的结构式为：其中，R2和n具有如上文所述的选择，Z’代表NH2、OH或SH；优选地，所述式C化合物为3-取代苯基-5-羟甲基-异噁唑(II)、3-取代苯基-5-巯基甲基-异噁唑或3-取代苯基-5-氨甲基-异噁唑(III)。根据本专利技术的实施方案，步骤(1)所述反应在钯(II)化合物、有机磷和铜(I)化合物存在下进行。例如，所述钯(II)化合物可以选自本领域已知钯(II)化合物，比如为双三苯基磷二氯化钯、四(三苯磷)化钯和/或二苯基磷二茂铁二氯化钯；例如，所述有机磷可以选自本领域已知有机磷，比如为三苯基磷；例如，所述铜(I)化合物可以选自本领域已知铜(I)化合物，比如为碘化亚铜。根据本专利技术的实施方案，步骤(1)和步骤(2)所述的反应均在干燥的有机溶剂中进行。例如，所述干燥的有机溶剂可以选自：芳烃、卤代烃、四氢呋喃(THF)、二甲亚砜(DMSO)、二氧六环、乙腈、吡啶、DMF或离子液体；优选选自四氢呋喃、氯仿、1,2-二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、吡啶或、DMF或离子液体；更优选为四氢呋喃。根据本专利技术的实施方案，步骤(1)的反应体系中还含有碱性缚酸剂。优选地，所述的碱性缚酸剂选自有机碱和/或无机碱。例如，所述有机碱选自三乙胺、三丙胺、DMAP、DMF、N-甲基吗啉等中的一种、两种或更多种；例如，所述的无机碱选自碳酸钾、氢化钠、碳酸钠等中的一种、两种或更多种。更优选地，所述碱性缚酸剂为三乙胺。根据本专利技术的实施方案，步骤(1)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)所示的二茂铁衍生物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物：/n

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的二茂铁衍生物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物：



其中：Z选自NH、O或S；
R1选自氢、C1～C6烷基、卤素；
R2独立地选自氢、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷基或硝基；
n为0-5的整数，当n大于1时，R2为相同或不同的基团。


2.根据权利要求1所述的式(I)所示的二茂铁衍生物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其特征在于，R1选自氢、甲基、氯、氟。
优选地，R2独立地选自下述基团中的至少一种：氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、叔丁基、氰基和硝基，
优选地，n为1、2或3。


3.根据权利要求1或2所述的式(I)所示的二茂铁衍生物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其特征在于，所述式(I)所示的二茂铁衍生物为下述任一种化合物：

































优选地，式(I)所示的二茂铁衍生物药学上可接受的盐为由式(I)化合物与药学上可接受的酸或药学上可接受的阳离子形成药学上可接受的盐。
优选地，所述溶剂化物包括水合物和醇合物。


4.根据权利要求1-3任一项所述式(I)所示的二茂铁衍生物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括如下的步骤：
(1)二茂铁乙炔与式A化合物反应，得到含二茂铁的中间体B；
所述式A化合物为3-(R1)-4-溴苯甲酸，其结构式为：
所述式B化合物的结构式为：
其中，R1具有如权利要求1-3任一项所述的选择；
(2)所述中间体B与式C化合物反应，得到式(I)所示的二茂铁衍生物；
所述化合物C的结构式为：其中，R2和n具有如权利要求1-3任一项所述的选择，Z’代表NH2、OH或SH。


5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述式C化合物为3-取代苯基-5-羟甲基-异噁唑(II)、3-取代苯基-5-巯基甲基-异噁唑或3-取代苯基-5-氨甲基-异噁唑(III)。
优选地，步骤(1)所述反应在钯(II)化合物、有机磷和铜(I)化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：雍建平，卢灿忠，
申请(专利权)人：厦门稀土材料研究所，
类型：发明
国别省市：福建;35