一种琥珀酸曲格列汀的合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种琥珀酸曲格列汀的合成工艺，涉及药物化学合成技术领域，以2‑氰基‑5‑氟苄溴和6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶作为起始原料，在乙酰丙酮亚铜和缚酸剂I的作用下经缩合反应制得中间体1，中间体1与(R)‑3‑胺基哌啶二盐酸盐在二丁基二氯化锡和缚酸剂II的作用下经缩合反应制得中间体2，中间体2与琥珀酸经成盐反应制得琥珀酸曲格列汀；本发明专利技术通过缚酸剂和催化剂的配合使用来提高中间体1和中间体2的产率，从而提高琥珀酸曲格列汀的总收率，使总收率达到80％以上，并且琥珀酸曲格列汀的纯度达到99.5％以上。

【技术实现步骤摘要】
一种琥珀酸曲格列汀的合成工艺
：本专利技术涉及药物化学合成
，具体涉及一种琥珀酸曲格列汀的合成工艺。
技术介绍
：目前临床上用于治疗2型糖尿病的药物主要包括口服降糖药和胰岛素。其中口服降糖药主要分成6大类：磺脲类、格列奈类、二甲双胍、糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂和DPP-4抑制剂。其中，DPP-4是一种酶，能够引发肠促胰岛素(胰高血糖素样肽-1，GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽，GIP)的失活，而这2种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要作用。因此，抑制DPP-4能够增加血糖水平依赖性胰岛素分泌，从而控制血糖水平。琥珀酸曲格列汀(Trelagliptinsuccinate)，由武田和Furiex研发，于2015年3月7日在日本上市，商品名为Zafatek，是一种超长效二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，通过选择性、持续性抑制DPP-4，控制血糖水平，每周口服一次，而市场上同类DPP-4抑制剂需要每天口服一次，曲格列汀无疑将为糖尿病患者提供了更为方便的治疗选择，有望大幅改善患者的便利性和依从性。专利CN105968093A公开了一种琥珀酸曲格列汀的制备方法，采用3-甲基-6-氯尿嘧啶、2-氰基-5-氟苄溴、(R)-3-胺基哌啶二盐酸盐和琥珀酸作为反应原料，经三步反应制得琥珀酸曲格列汀，虽然其所制中间体和产物的纯度都较高，但总产率较低，其实施例1、实施例2、实施例3的总产率分别为60.5％、65.4％、60.3％，因此总产率的提高是琥珀酸曲格列汀合成工艺研究的关键。
技术实现思路
：r>本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种琥珀酸曲格列汀的合成工艺，通过对反应条件进行改进来提高中间体和产物的产率，同时保证中间体和产物的纯度，提高经济效益，并且强化合成工艺的环保性，减少三废的产生。本专利技术所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：一种琥珀酸曲格列汀的合成工艺，以2-氰基-5-氟苄溴和6-氯-3-甲基尿嘧啶作为起始原料，在乙酰丙酮亚铜和缚酸剂I的作用下经缩合反应制得中间体1，中间体1与(R)-3-胺基哌啶二盐酸盐在二丁基二氯化锡和缚酸剂II的作用下经缩合反应制得中间体2，中间体2与琥珀酸经成盐反应制得琥珀酸曲格列汀。琥珀酸曲格列汀的合成路线如下：所述2-氰基-5-氟苄溴、6-氯-3-甲基尿嘧啶、缚酸剂I的摩尔比为1:1-1.05:1-1.05。所述乙酰丙酮亚铜的用量为2-氰基-5-氟苄溴质量的1-10％。所述中间体1、(R)-3-胺基哌啶二盐酸盐、缚酸剂II的摩尔比为1:1-1.05:1-1.05。所述二丁基二氯化锡的用量为中间体1质量的1-10％。所述中间体2、琥珀酸的摩尔用量比为1:1-1.05。原料6-氯-3-甲基尿嘧啶、(R)-3-胺基哌啶二盐酸盐、琥珀酸稍过量，不仅可以提高原料2-氰基-5-氟苄溴和中间体的转化率，并且未反应的少量原料可以通过后处理除去，操作简单，同时也避免了原料的大量过量所导致成本增加和后处理分离困难的问题。所述缚酸剂I为无机碱。优选地，所述缚酸剂I为碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种。所述缚酸剂II为有机碱。优选地，所述缚酸剂II为三乙胺或吡啶。缚酸剂与HBr或HCl反应生成盐，促进反应的正向进行，提高中间体的产率；后处理时水洗除盐，保证中间体的纯度。上述琥珀酸曲格列汀的合成工艺，包括以下步骤：(1)中间体1的制备：向四氢呋喃中加入2-氰基-5-氟苄溴和6-氯-3-甲基尿嘧啶，加热至30-50℃搅拌，再加入乙酰丙酮亚铜和缚酸剂I，加热至50-70℃反应，停止反应，向反应体系中加水搅拌，过滤，滤饼用石油醚洗涤，干燥，得到中间体1；(2)中间体2的制备：向异丙醇中加入中间体1、二丁基二氯化锡和缚酸剂II，室温搅拌，再加入(R)-3-胺基哌啶二盐酸盐，加热至50-70℃反应，停止反应，向反应体系中加水搅拌，过滤，滤饼用石油醚洗涤，并用乙酸乙酯-石油醚进行重结晶，干燥，得到中间体2；(3)琥珀酸曲格列汀的制备：向四氢呋喃中加入中间体2，加热至30-50℃搅拌，再加入琥珀酸，在30-50℃下反应，停止反应，抽滤，滤饼用乙醇洗涤，并用乙醇-水进行重结晶，干燥，得到琥珀酸曲格列汀。本专利技术的有益效果是：本专利技术以2-氰基-5-氟苄溴和6-氯-3-甲基尿嘧啶作为起始原料进行琥珀酸曲格列汀的合成，整个合成过程历经三步反应，通过缚酸剂和催化剂的配合使用来提高中间体1和中间体2的产率，从而提高琥珀酸曲格列汀的总收率，使总收率达到80％以上，并且琥珀酸曲格列汀的纯度达到99.5％以上。具体实施方式：为了使本专利技术实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。实施例1(1)中间体1的制备：向250mL四氢呋喃中加入2-氰基-5-氟苄溴(21.40g，0.1mol)和6-氯-3-甲基尿嘧啶(16.86g，0.105mol)，加热至30℃搅拌15min，再加入1.07g乙酰丙酮亚铜和碳酸钾(14.51g，0.105mol)，加热至60℃反应3h，停止反应，向反应体系中加水搅拌，过滤，滤饼用石油醚洗涤，干燥，得到中间体1，产率为98.21％，HPLC纯度为99.21％。(2)中间体2的制备：向250mL异丙醇中加入中间体1(29.37g，0.1mol)、1.47g二丁基二氯化锡和三乙胺(10.62g，0.105mol)，室温搅拌15min，再加入(R)-3-胺基哌啶二盐酸盐(18.17g，0.105mol)，加热至60℃反应5h，停止反应，向反应体系中加水搅拌，过滤，滤饼用石油醚洗涤，并用体积比4:1的乙酸乙酯-石油醚进行重结晶，干燥，得到中间体2，产率为94.61％，HPLC纯度为99.38％。(3)琥珀酸曲格列汀的制备：向250mL四氢呋喃中加入中间体2(35.74g，0.1mol)，加热至40℃搅拌15min，再加入琥珀酸(12.40g，0.105mol)，在40℃下反应8h，停止反应，抽滤，滤饼用乙醇洗涤，并用体积比10:1的乙醇-水进行重结晶，干燥，得到琥珀酸曲格列汀，产率为89.34％，HPLC纯度为99.89％。实施例2(1)中间体1的制备：向250mL四氢呋喃中加入2-氰基-5-氟苄溴(21.40g，0.1mol)和6-氯-3-甲基尿嘧啶(16.86g，0.105mol)，加热至40℃搅拌15min，再加入1.28g乙酰丙酮亚铜和碳酸氢钠(8.82g，0.105mol)，加热至60℃反应3h，停止反应，向反应体系中加水搅拌，过滤，滤饼用石油醚洗涤，干燥，得到中间体1，产率为98.93％，HPLC纯度为99.23％。(2)中间体2的制备：向250mL异丙醇中加入中间体1(29.37g，0.1mol)、1.47g二丁基二氯化锡和三乙胺(10.62g，0.105mol)，室温搅拌15min，再加入(R)-3-胺基哌啶二盐酸盐(18.17g，0.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种琥珀酸曲格列汀的合成工艺，其特征在于：以2-氰基-5-氟苄溴和6-氯-3-甲基尿嘧啶作为起始原料，在乙酰丙酮亚铜和缚酸剂I的作用下经缩合反应制得中间体1，中间体1与(R)-3-胺基哌啶二盐酸盐在二丁基二氯化锡和缚酸剂II的作用下经缩合反应制得中间体2，中间体2与琥珀酸经成盐反应制得琥珀酸曲格列汀；/n琥珀酸曲格列汀的合成路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种琥珀酸曲格列汀的合成工艺，其特征在于：以2-氰基-5-氟苄溴和6-氯-3-甲基尿嘧啶作为起始原料，在乙酰丙酮亚铜和缚酸剂I的作用下经缩合反应制得中间体1，中间体1与(R)-3-胺基哌啶二盐酸盐在二丁基二氯化锡和缚酸剂II的作用下经缩合反应制得中间体2，中间体2与琥珀酸经成盐反应制得琥珀酸曲格列汀；
琥珀酸曲格列汀的合成路线如下：





2.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的合成工艺，其特征在于：所述2-氰基-5-氟苄溴、6-氯-3-甲基尿嘧啶、缚酸剂I的摩尔比为1:1-1.05:1-1.05。


3.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的合成工艺，其特征在于：所述乙酰丙酮亚铜的用量为2-氰基-5-氟苄溴质量的1-10％。


4.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的合成工艺，其特征在于：所述中间体1、(R)-3-胺基哌啶二盐酸盐、缚酸剂II的摩尔比为1:1-1.05:1-1.05。


5.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的合成工艺，其特征在于：所述二丁基二氯化锡的用量为中间体1质量的1-10％。


6.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的合成工艺，其特征在于：所述中间体2、琥珀酸的摩尔用量比为1:1-1.05。

【专利技术属性】
技术研发人员：李青山，方梦圆，阮班锋，
申请(专利权)人：合肥工业大学，
类型：发明
国别省市：安徽;34