甲磺酸仑伐替尼M晶型的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种甲磺酸仑伐替尼M晶型的制备方法，所述制备方法包含以下步骤：(1)成盐反应；(2)分离盐的湿品；(3)干燥得到盐的干品；(4)干品补水。所述制备方法工艺重现性好、收率高，晶型及化学纯度高，质量符合质控要求，可稳定放大至公斤级。

【技术实现步骤摘要】
甲磺酸仑伐替尼M晶型的制备方法
本专利技术涉及甲磺酸仑伐替尼M晶型的制备方法，尤其涉及可以稳定制备甲磺酸仑伐替尼M晶型的制备方法。
技术介绍
仑伐替尼是由日本卫材公司研发的一种用于治疗侵袭性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌(HCC)患者，以及晚期转移性、无法手术的肾癌的口服多受体酪氨酸酶(RTK)抑制剂，2015年2月13日获得FDA批准，并且上市获批的药物中使用的是仑伐替尼甲磺酸盐。该药物的化学名称为4-(3-氯-4-(3-环丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺甲磺酸盐，其结构式如下：在固体化学药物中，不同晶型的产品的溶解度和稳定性通常存在较大的差异，因此，获得吸收和生物利用度好、容易实现商业化生产的稳定晶型，对于药品的临床疗效及规模量产尤为重要。仑伐替尼甲磺酸盐的M晶型是众多晶型中稳定性好、溶解度大的一种晶型，专利WO2016184436公开了该晶型的相关性质，并提供了一种该晶型的制备方法，具体如下：将乐伐替尼悬浮于乙腈中，取甲磺酸滴加到该悬浮液中，室温下搅拌24小时，离心取下层固体，置于25℃恒温干燥过夜，所得固体经检测为乐伐替尼甲磺酸盐晶型M。但是，上述文献方法制备得到的晶型M工艺重复性差，在放大过程中会出现转晶、基因毒性杂质含量不合格等问题。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术的第一目的是提供一种工艺稳定、产品质量优异的甲磺酸仑伐替尼M晶型的制备方法。技术方案：本专利技术的甲磺酸仑伐替尼M晶型的制备方法包含以下步骤：(1)成盐反应；<br>(2)分离盐的湿品；(3)干燥得到盐的干品；(4)干品补水。进一步地，步骤(1)所述的成盐反应为仑伐替尼游离碱与甲磺酸在乙腈中的成盐反应。优选，步骤(1)所述的成盐反应反应温度为-10℃～5℃；仑伐替尼游离碱与甲磺酸的摩尔比为1∶1～1.05；乙腈与仑伐替尼游离碱的质量比为20～25∶1。进一步地，步骤(2)所述分离为过滤或离心，分离温度为0℃～5℃，分离湿度低于50％RH。进一步地，步骤(3)所述干燥为惰性气体干燥，干燥温度为25℃～30℃，干燥真空度为-0.085MPa～-0.080MPa；优选，步骤(3)所述惰性气体为高纯氮气。进一步地，步骤(4)所述补水为湿惰性气体补水。优选，步骤(4)所述补水的补水温度为5℃～15℃，补水湿度为15％RH～25％RH；补水至产品水分为3.0％～6.0％。本专利技术的制备方法通过控制湿品干燥温度，有效抑制基因毒性杂质生成，使基因毒性杂质含量符合质控要求；通过控制成盐反应温度、湿品分离的湿度及补水的湿度有效制备得到M晶型，并且保证该晶型的纯度。尤其是补水操作可降低M晶型的引湿性，使结晶保持稳定的物理状态和化学状态，产品质量稳定，利于储存，便于后续原料药加工及制剂生产。有益效果：与现有技术相比，本专利技术具有如下显著优点：(1)该制备方法工艺重现性好、收率高，晶型及化学纯度高，可稳定放大至公斤级；(2)制备结晶物理及化学稳定性好，便于储存，利于后续原料药加工及制剂生产；(3)制备产品质量符合质控要求，尤其是可以有效控制基因毒性杂质含量。附图说明图1为本专利技术实施例1制备产品的XRPD谱图；图2为本专利技术对比例1制备产品的XRPD谱图；图3为本专利技术对比例2制备产品的XRPD谱图；图4为本专利技术对比例4制备产品的XRPD谱图。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术的技术方案作进一步说明。实施例1向配有氮气保护装置的500L搪瓷釜内投入仑伐替尼6.0kg、乙腈120.5kg降温至-10～0℃，滴加甲磺酸1.35kg，保温搅拌8h。在环境温度0～5℃和湿度小于50％RH下，将反应液过滤，得仑伐替尼甲磺酸盐湿品。将所得的湿品加入干燥器中，在25～30℃下，通入高纯氮气，控制真空度在-0.085～-0.080MPa，将湿品干燥至乙腈残留小于药典规定限度410ppm。干燥结束后，控制干燥器温度5～15℃，通入15～25％RH湿润氮气，至产品水分为3.0～6.0％，得到淡黄色仑伐替尼甲磺酸盐M晶型6.97kg。lH-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.91(d,J＝6.0Hz,1H),8.73(s,1H),8.36(d,J＝9.1Hz,1H),8.04(s,1H),7.93(s,1H),7.85(s,1H),7.56-7.64(m,2H),7.34(dd,J1＝9.1Hz,J2＝2.7Hz,1H),7.24(d,J＝2.9Hz,1H),6.86(d,J＝5.4Hz,1H),4.095(s,3H),2.56-2.63(m,1H),2.31(s,3H),0.65-0.72(m,2H),0.41-0.47(m,2H)。所得产品的XRPD谱图见图1。实施例2向配有氮气保护装置的500L搪瓷釜内投入仑伐替尼6.0kg、乙腈150.8kg降温至-5～5℃，滴加甲磺酸1.42kg，保温搅拌8h。在环境温度0～5℃和湿度小于50％RH下，将反应液过滤，得仑伐替尼甲磺酸盐湿品。将所得的湿品加入干燥器中，在25～30℃下，通入高纯氮气，控制真空度在-0.085～-0.080MPa，将湿品干燥至乙腈残留小于药典规定限度410ppm。干燥结束后，控制干燥器温度5～15℃，通入15～25％RH湿润氮气，至产品水分为3.0～6.0％，得到淡黄色仑伐替尼甲磺酸盐M晶型6.9kg。对比例1向配有氮气保护装置的5L双层玻璃瓶内投入仑伐替尼20.0g、乙腈470g，控温20～25℃，滴加甲磺酸4.73g，保温搅拌8h，过滤得仑伐替尼甲磺酸盐湿品。将所得的仑伐替尼甲磺酸盐湿品加入干燥器中，25～30℃减压干燥，通入高纯氮气控制真空度在-0.085～-0.080Mpa，干燥至乙腈溶残小于药典规定限度410ppm。控制干燥器温度5～15℃，通入15％RH～25％RH湿润氮气，至产品水分为3.0～6.0％，得淡黄色仑伐替尼甲磺酸盐M晶型23.7g，收率99.3％。所得产品的XRPD谱图见图2，为混晶。对比例2向配有氮气保护装置的5L双层玻璃瓶内投入仑伐替尼20.0g、乙腈470g，控温-10～0℃，滴加甲磺酸4.73g，保温搅拌8h，过滤得仑伐替尼甲磺酸盐湿品。将所得的仑伐替尼甲磺酸盐湿品加入干燥器中，过滤湿度为50～60％RH，25～30℃减压干燥，通入高纯氮气控制真空度在-0.085～-0.080Mpa，干燥至乙腈溶残小于药典规定限度410ppm。控制干燥器温度5～15℃，通入15～25％RH湿润氮气，至产品水分为3.0～6.0％。所得产品的XRPD谱图见图3，为混晶。对比例3向配有氮气保护装置的5L双层玻璃瓶内投入仑伐替尼20.0g、乙腈470g，控温-10～0℃，滴加甲磺酸4.73g，保温搅拌8h，过滤得仑伐替尼甲磺酸盐湿品，过滤环境温度0～5℃。将所得的仑伐替尼甲磺酸盐湿品分成两部分，加入干燥器中，分别在45～55℃、55～6本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种甲磺酸仑伐替尼M晶型的制备方法，其特征在于，所述制备方法包含以下步骤：/n(1)成盐反应；/n(2)分离盐的湿品；/n(3)干燥得到盐的干品；/n(4)干品补水。/n

【技术特征摘要】
1.一种甲磺酸仑伐替尼M晶型的制备方法，其特征在于，所述制备方法包含以下步骤：
(1)成盐反应；
(2)分离盐的湿品；
(3)干燥得到盐的干品；
(4)干品补水。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的成盐反应为仑伐替尼游离碱与甲磺酸在乙腈中的成盐反应。


3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的成盐反应反应温度为-10℃～5℃；仑伐替尼游离碱与甲磺酸的摩尔比为1∶1～1.05；乙腈与仑伐替尼游离碱的质量比为20～25∶1。


4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)...

【专利技术属性】
技术研发人员：周步高，惠舰，马俊彦，
申请(专利权)人：南京方生和医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32