一种邻苯二甲酰亚胺类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种邻苯二甲酰亚胺类化合物或其药学上可接受的盐，其结构如式I所示：其中，R1选自氢、脂肪烃、烷氧基和卤素；R2、R3相同或不同，选自氢、脂肪烃、烷氧基和卤素；或者，R2、R3与相连的N原子环合形成封闭的取代或未被取代的五元或六元环；R1、R2、R3可以是未被取代的或者被被选自C1

【技术实现步骤摘要】
一种邻苯二甲酰亚胺类化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一种邻苯二甲酰亚胺类化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
[0003]癌症是由多种复杂性因素引起的疾病，以恶性细胞的无限增殖为主要特征，也被称为恶性肿瘤。据WHO统计，每年全世界因癌症导致的死亡数就高达数百万，严重威胁了人类的健康。
[0004]ROCK即Rho相关蛋白激酶，属于AGC激酶家族，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。ROCK分为ROCK I和ROCK II两种亚型。研究表明，肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移和扩散都与ROCK I的过度表达有关。近年来，以ROCK I为靶标设计的抑制剂在抗肿瘤等方面的潜在应用价值已获得了广泛关注，使其成为研发肿瘤靶向治疗药物的重要靶标之一。
[0005]盐酸法舒地尔(Fasudial)作为最早上市的Rho激酶抑制剂，主要用来扩张血管，缓解脑血管痉挛等。然而，近年来研究表明：盐酸法舒地尔在肿瘤细胞系和荷瘤动物模型中也表现出良好的抗肿瘤效果。因此，开发具有高效抗肿瘤活性的新结构类型ROCK I抑制剂具有重要意义。
[0006]专利技术人在深入研究后发现，由法舒地尔与ROCK I的共结晶复合物晶体结构特征可知(图1)，其活性结合区域由两部分组成，分别为朝里的A口袋和位于浅表面的宽阔D口袋。法舒地尔虽然能很好地伸入A口袋并与其中的关键氨基酸Met156和Asp216形成有效氢键作用，但并未进入D口袋，这提示法舒地尔作为ROCK I抑制剂，效果仍有待提高。

技术实现思路

[0007]为了改善现有技术的不足，本专利技术提供了一种邻苯二甲酰亚胺类化合物及其制备方法和应用。本专利技术试图通过引入能同时伸入A口袋和D口袋并与其中关键氨基酸作用的疏水性基团来提高与靶酶的亲合力进而获得活性提高的化合物，专利技术人的合成策略如图2所示。
[0008]具体地，本专利技术的技术方案如下所述：
[0009]在本专利技术的第一方面，本专利技术提供了一种邻苯二甲酰亚胺类化合物或其药学上可接受的盐，其结构如式I所示：
[0010][0011]其中，R1选自氢、脂肪烃、烷氧基和卤素；
[0012]R2、R3相同或不同，选自氢、脂肪烃、烷氧基和卤素；或者，R2、R3与相连的N原子环合形成封闭的取代或未被取代的饱和五元单环或六元单环；
[0013]R1、R2、R3可以是未被取代的或者被选自C1
‑
C10的直链或支链烷基或烷氧基以及卤素所取代的；
[0014]R1、R2、R3不同时为氢。
[0015]其中，C1
‑
C10表示具有1
‑
10个碳原子，与此相对应地，C1
‑
C5表示具有1
‑
5个碳原子，C1
‑
C3表示具有1
‑
3个碳原子。
[0016]在本专利技术的实施方式中，所述化合物的结构可进一步如式II所示：
[0017][0018]其中，R1选自氢、C1
‑
C5直链或支链烷基、C1
‑
C5直链或支链烷氧基和卤素；所述直链或支链烷基或烷氧基可以是未被取代的或者被选自C1
‑
C5的直链或支链烷基或烷氧基以及卤素所取代的；
[0019]在本专利技术一些较为优选的实施方式中，R1的取代位置在苯环的C3位，即，式II可以进一步表示为式II
’
，如下：
[0020][0021]在本专利技术一些较为优选的实施方式中，R1选自C1
‑
C3直链或支链烷氧基和卤素。
[0022]在本专利技术的实施方式中，所述饱和五元或六元单环为哌嗪或吡咯烷；在此基础上，所述化合物的结构可进一步如式III或式IV所示：
[0023][0024]其中，R1、R4选自氢、C1
‑
C5直链或支链烷基、C1
‑
C5直链或支链烷氧基和卤素；所述直链或支链烷基或烷氧基可以是未被取代的或者被选自C1
‑
C5的直链或支链烷基或烷氧基以及卤素所取代的；
[0025]在本专利技术一些较为优选的实施方式中，R1的取代位置在苯环的C3位，即式III或式IV可以进一步表示为式III
’
或式IV
’
，如下：
[0026][0027]在本专利技术一些较为优选的实施方式中，R1选自C1
‑
C3直链或支链烷氧基和卤素；
[0028]R4选自C1
‑
C3直链或支链烷基。
[0029]在本专利技术的实施方式中，作为示例，本专利技术的化合物可以为下列结构：
[0030]N
‑
(1,3
‑
二氧异吲哚
‑5‑
基)
‑2‑
(3
‑
甲氧基苯基)
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)乙酰胺；(代号MJ
‑
D1)；
[0031]N
‑
(1,3
‑
二氧异吲哚
‑5‑
基)
‑2‑
(3
‑
氟苯基)
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)乙酰胺；(代号MJ
‑
D2)；
[0032]N
‑
(1,3
‑
二氧异吲哚
‑5‑
基)
‑2‑
(3
‑
甲氧基苯基)
‑2‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)乙酰胺；(代号MJ
‑
D3)；
[0033]N
‑
(1,3
‑
二氧异吲哚
‑5‑
基)
‑2‑
(3
‑
氟苯基)
‑2‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)乙酰胺；(代号MJ
‑
D4)；
[0034]N
‑
(1,3
‑
二氧异吲哚
‑5‑
基)
‑2‑
(3
‑
甲氧基苯基)
‑2‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙酰胺；(代号MJ
‑
D5)；
[0035]N
‑
(1,3
‑
二氧异吲哚
‑5‑
基)
‑2‑
(3
‑
氟苯基)
‑2‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙酰胺本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种邻苯二甲酰亚胺类化合物或其药学上可接受的盐，其结构如式I所示：其中，R1选自氢、脂肪烃、烷氧基和卤素；R2、R3相同或不同，选自氢、脂肪烃、烷氧基和卤素；或者，R2、R3与相连的N原子环合形成封闭的饱和五元或六元单环；R1、R2、R3、饱和五元或六元单环可以是未被取代的或者被选自C1
‑
C10的直链或支链烷基或烷氧基以及卤素所取代的；R1、R2、R3不同时为氢。2.根据权利要求1所述的邻苯二甲酰亚胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的结构如式II所示：其中，R1选自氢、C1
‑
C5直链或支链烷基、C1
‑
C5直链或支链烷氧基和卤素；所述直链或支链烷基或烷氧基可以是未被取代的或者被选自C1
‑
C5的直链或支链烷基或烷氧基以及卤素所取代的；优选地，R1的取代位置在苯环的C3位；优选地，R1选自C1
‑
C3直链或支链烷氧基和卤素。3.根据权利要求1所述的邻苯二甲酰亚胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述饱和五元或六元单环为哌嗪或吡咯烷；优选地，所述化合物的结构如式III或式IV所示：其中，R1、R4选自氢、C1
‑
C5直链或支链烷基、C1
‑
C5直链或支链烷氧基和卤素；所述直链或支链烷基或烷氧基可以是未被取代的或者被选自C1
‑
C5的直链或支链烷基或烷氧基以及卤素所取代的；优选地，R1的取代位置在苯环的C3位。4.根据权利要求3所述的邻苯二甲酰亚胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自C1
‑
C3直链或支链烷氧基和卤素；R4选自C1
‑
C3直链或支链烷基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的邻苯二甲酰亚胺类化合物，其特征在于，选自以下化合物：N
‑
(1,3
‑
二氧异吲哚
‑5‑
基)
‑2‑
(3
‑
甲氧基苯基)
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)乙酰胺；N
‑
(1,3
‑
二氧异吲哚
‑5‑
基)
‑2‑
(3
‑
氟苯基)
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)乙酰胺；N
‑
(1,3
‑
二氧异吲哚
‑5‑
基)
‑2‑
(3
‑
甲氧基苯基)
‑2‑
(4
‑
乙基哌嗪

【专利技术属性】
技术研发人员：李荀，周怀瑜，马洁，
申请(专利权)人：山东第一医科大学山东省医学科学院，
类型：发明
国别省市：