一种松香烷二萜和其衍生物的半合成方法、松香烷二萜衍生物和应用技术

本发明专利技术涉及一种松香烷二萜和其衍生物的半合成方法、松香烷二萜衍生物和应用。本发明专利技术以脱氢松香酸为原料，经脱羧、烯丙位氧化、硼氢化氧化、烷基化等六步反应得到松香烷二萜triptobenzene L，再分别选择乙酸酐和环丙甲酸与其分别进行乙酰化和缩合反应，分别生成nepetaefolin F和新的化合物19

【技术实现步骤摘要】
一种松香烷二萜和其衍生物的半合成方法、松香烷二萜衍生物和应用


[0001]本专利技术涉及化合物领域，具体地说，涉及一种松香烷二萜和其衍生物的半合成方法、松香烷二萜衍生物和应用。

技术介绍

[0002]松香烷类化合物一直都是植物化学家、有机合成化学家们研究的热点之一，最早的研究可以追溯到约公元19世纪，人们从松香中得到一个酸性化合物—松香酸；1968年，日本化学家Fujita首次通过化学方法合成了松香烷类化合物。近年来，报道的松香烷类化合物的化学合成更是不计其数。
[0003]Triptobenzene L和nepetaefolin F二种二萜成分由本课题组从莸属植物单花莸Caryopteris nepetaefolia和金腺莸C.aureoglandulosa中分离得到，其中nepetaefolin F为新化合物，该化合物具有典型的松香烷型二萜碳骨架结构，C环氧化脱氢形成苯环，C
‑
3位氧化出1个羟基，C
‑
19位氧化成羟甲基，继而被乙酰化。生理活性方面研究表明，该分子对1个非小细胞肺癌PDX模型具有较好的抗肿瘤活性(IC
50
为6.3μM)，强于阳性药紫杉醇。
[0004]但上述2种植物体中的triptobenzene L和nepetaefolin F含量极低，限制了对其生物学活性的深入研究，利用化学合成的方法对其进行制备是解决这一问题的可行途径，但是设计从简单底物出发的全合成路线，会耗费过多时间。本课题组尝试通过更便捷有效的半合成手段对其进行制备，并通过一系列的结构修饰以期获得活性更高的新结构，为课题组后续深入开展该分子及其衍生物的抗肿瘤机制实验，体内药理实验，药物代谢动力学实验提供化合物基础。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是针对现有技术中的不足，提供一种松香烷二萜和其衍生物的半合成方法、松香烷二萜衍生物和应用。
[0006]第一方面，本专利技术提供了一种结构如式(1)所示的松香烷二萜的合成方法，所述松香烷二萜的结构式为：
[0007][0008]所述松香烷二萜的合成方法包括以下步骤：
[0009]1)脱羧反应，以脱氢松香酸1
‑
1为原料，加甲苯、吡啶，四乙酸铅，100
‑
140℃油浴加热回流1
‑
3小时，得2
‑
1—2
‑
3三个产物；
[0010]2)烯丙位氧化，将上述2
‑
1—2
‑
3三个产物，加二氧化硒和叔丁基，过氧化氢条件下反应，其中2
‑
2转化为仲醇产物3
‑
1；
[0011]3)将3
‑
1用苄基对仲醇羟基进行保护，得4
‑
1，随后进行硼氢化氧化得伯醇产物5
‑
1，伯羟基进一步DMP氧化，得烷基化产物6
‑
1；
[0012]4)将6
‑
1用叔丁醇钾作碱，碘甲烷作为亲电试剂进行烷基化反应，得产物7
‑
1；
[0013]5)采用Luche还原醛基化合物7
‑
1，得化合物8
‑
1；
[0014]6)将硼烷二甲硫醚与三氟甲磺酸反应制备硼烷试剂，随后加入底物8
‑
1，反应24小时后，再标准氧化处理后即可得到目标化合物松香烷二萜；
[0015]各化合物结构式如下：
[0016][0017][0018]第二方面，本专利技术提供了一种结构如式(2)所示的松香烷二萜衍生物的合成方法，所述松香烷二萜衍生物的结构式为：
[0019][0020]所述松香烷二萜衍生物的合成方法是首先按照式(1)松香烷二萜的合成方法合成式(1)松香烷二萜，再将式(1)松香烷二萜进行乙酰化反应，得到目标化合物式(2)松香烷二萜衍生物。
[0021]第三方面，本专利技术提供了一种结构如式(3)所示的松香烷二萜衍生物的合成方法，所述松香烷二萜衍生物的结构式为：
[0022][0023]所述松香烷二萜衍生物的合成方法是首先按照式(1)松香烷二萜的合成方法合成式(1)松香烷二萜，再将丙酸与式(1)松香烷二萜进行缩合反应，再经过硅胶柱层析，分离纯化得到目标化合物式(3)松香烷二萜衍生物。
[0024]第四方面，本专利技术提供了一种松香烷二萜衍生物或其药学上可接受的盐，所述松香烷二萜衍生物的结构式为：
[0025][0026]作为本专利技术的一种实施方式，所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐。
[0027]作为一种具体实施例，所述无机酸盐为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐或硝酸盐；所述有机酸盐为乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐或草酸盐。
[0028]第五方面，本专利技术提供了式(3)松香烷二萜衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0029]作为本专利技术的一种实施方式，所述肿瘤选自胃癌、肝癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫颈癌、鼻咽癌、淋巴瘤、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、胶质瘤、黑色素瘤和头颈部肿瘤。
[0030]第六方面，本专利技术提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式(3)松香烷二萜衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
[0031]作为本专利技术的一种实施方式，所述药学上可接受的载体选自稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调控剂、促渗透剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、增甜剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。
[0032]本专利技术优点在于：
[0033]1、提供了结构如式(1)的化合物松香烷二萜triptobenzene L[(3β)
‑
Abieta
‑
8(14),9(11),12
‑
trien
‑
3,19
‑
diol)]的半合成方法，以脱氢松香酸为原料，经脱羧、烯丙位氧化、硼氢化氧化、烷基化等六步反应得到，该方法操作简单、安全，为研究该化合物的生物学活性提供了便利。
[0034]2、基于式(1)化合物与乙酸酐的乙酰化反应，制备得到结构如式(2)的化合物nepetaefolin F(19
‑
acetyl
‑
triptobenzene L)，该方法操作简单、安全，为研究该化合物的生物学活性提供了便利。
[0035]3、基于式(1)化合物与环丙甲酸的缩合反应，合成了结构如式(3)的化合物19
‑
cyclopropanecarboxyl
‑
triptobenzene L，并证实该化合物具有更强的抗肿瘤活性，且显著强于本课题组合成的其他衍生物。
附图说明
[0036]图1：化合物1的合成路线图。
[0037]图2：化合物2的合成路线图。
[0038]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种松香烷二萜的合成方法，其特征在于，所述松香烷二萜的结构式为：所述松香烷二萜的合成方法包括以下步骤：1)脱羧反应，以脱氢松香酸1
‑
1为原料，加甲苯、吡啶，四乙酸铅，100
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140℃油浴加热回流1
‑
3小时，得2
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1—2
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3三个产物；2)烯丙位氧化，将上述2
‑
1—2
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3三个产物，加二氧化硒和叔丁基，过氧化氢条件下反应，其中2
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2转化为仲醇产物3
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1；3)将3
‑
1用苄基对仲醇羟基进行保护，得4
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1，随后进行硼氢化氧化得伯醇产物5
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1，伯羟基进一步DMP氧化，得烷基化产物6
‑
1；4)将6
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1用叔丁醇钾作碱，碘甲烷作为亲电试剂进行烷基化反应，得产物7
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1；5)采用Luche还原醛基化合物7
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1，得化合物8
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1；6)将硼烷二甲硫醚与三氟甲磺酸反应制备硼烷试剂，随后加入底物8
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1，反应24小时后，再标准氧化处理后即可得到目标化合物松香烷二萜；各化合物结构式如下：
2.一种松香烷二萜衍生物的合成方法，其特征在于，所述松香烷二萜衍生物的结构式为：所述松香烷二萜衍生物的合成方法是首先按照权利要求1所述的松香烷二萜的合成方法合成所述松香烷二萜，再将所...

【专利技术属性】
技术研发人员：侴桂新，王永丽，毛旭东，杜婷婷，
申请(专利权)人：上海中医药大学，
类型：发明
国别省市：