一种硫酸羟氯喹的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种硫酸羟氯喹2

【技术实现步骤摘要】
一种硫酸羟氯喹的合成方法


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及用于治疗疟疾、类风湿性关节炎及系统性红斑狼疮的硫酸羟氯喹的制备。

技术介绍

[0002]羟氯喹是4
‑
氨基喹酮类化合物，化学名为2
‑
((4
‑
((7
‑
氯
‑4‑
喹啉基)氨基)戊基) 乙胺基)
‑
乙醇，其化学结构如下：
[0003][0004]1951年Winthrop公司研制成功羟氯喹，用于疟疾治疗，1955年用于治疗系统性红斑狼疮。1998年，美国FDA批准羟氯喹用于治疗类风湿性关节炎、红斑狼疮。与其它同类药物相比，其在安全性方面占据优势，不仅能够改善患者关节炎症状，还能抗氧化以及抗血脂，避免血小板大量聚集，通过降低患者血糖水平，在加快胰岛素分泌速率的基础上，提升胰岛素整体敏感性，在治疗皮肌炎、扁平苔癣、艾滋病等中也有积极的作用。
[0005]已公开的羟氯喹的制备方法已有多篇专利报道，主要为以下路线：
[0006][0007]1)专利US2546658公开了一种羟氯喹的合成方法：
[0008]该方法采用苯酚作溶剂，将式I、式II化合物混合，加入碘化钾，在125
‑
130℃下搅拌18h，经冷却、加入甲醇搅拌、过滤后，用磷酸、甲醇体系提纯、游离，再经精制后得到羟氯喹粗品。
[0009]该方法有三个明显缺点：一、使用了大量苯酚作反应溶剂，由于苯酚具有毒性与腐蚀性，对人体有危害，且含苯酚的废液增大三废处理难度，对环境极不友好；二、苯酚在常温下为固体(熔点42℃)，使用时需加热溶解方可进行投料，在放大生产时操作繁琐；三、采用了羟基氯喹侧链(式II)作原料，该侧链现有制备路线步骤繁琐、成本昂贵，不利于产品成本的控制。
[0010]2)专利CA2561987A1公开了一种羟氯喹的合成方法：
[0011]该方法采用异丙醇作溶剂，将式I、式II化合物混合，在120
‑
130℃下搅拌 20
‑
24h，加入水与甲基异丁酮，调节pH＝10
‑
11后分液，得到的有机层依次经醋酸酐、氢氧化锂一水合物处理，用硫酸、甲醇成盐提纯，氢氧化钠游离后得到羟氯喹粗品。
[0012]该方法有两个明显不足：一、采用了羟基氯喹侧链(式II)作原料，该侧链现有制备
路线步骤繁琐、成本昂贵，不利于产品成本的控制；二、反应时间长达 20
‑
24h，不仅增加生产成本，也易导致杂质含量增大。
[0013]3)专利WO2010027150公开了一种羟氯喹的合成方法：
[0014]该方法将式I、式II化合物混合，在惰性气体保护下加压至5
‑
20bar，于 100
‑
120℃反应。得到的反应液用稀盐酸与氯仿萃取，得到的水相用氢氧化钠碱化，再用氯仿萃取，二氯甲烷重结晶得到羟氯喹粗品。
[0015]该方法有三个明显缺陷：一、采用了羟基氯喹侧链(式II)作原料，该侧链现有制备路线步骤繁琐、成本昂贵，不利于产品成本的控制；二、采用加压条件进行反应，对设备要求较高，放大生产存在一定危险性；三、采用毒性较大的II 类溶剂氯仿作萃取溶剂，对人与环境的危害极大。
[0016]另外，上述合成羟氯喹的路线方法中采用了羟基氯喹侧链(式II)，其现有公开的制备路线繁琐，价格昂贵。如，专利WO2019165337A1公开了一种制备式 II化合物的方法：
[0017][0018]此方法的中间体没有紫外吸收，且多为液体，检测、提纯困难，同时采用加压条件进行反应，对设备要求较高，放大生产存在一定危险性，且成品的成本昂贵。
[0019]专利WO2005062723A2公开了另一种制备式II化合物的方法：
[0020][0021]此方法与专利WO2019165337A1公开的方法一样，同样存在中间体没有紫外吸收，且多为液体，检测、提纯困难，同时采用加压条件进行反应，对设备要求较高，放大生产存在一定危险性，成品的成本昂贵等缺点。
[0022]综上所述，现有制备硫酸羟氯喹的技术存在原料成本高昂，反应时间较长，能耗较大环境污染大等问题，因此迫切需要寻找一条环境友好，成本可控，具有产业化价值的新工艺。

技术实现思路

[0023]本专利技术提供了一种硫酸羟氯喹的合成路线，其中所述路线包括以下步骤：
[0024]步骤(1)，将原料4,7
‑
二氯喹啉(式I)与5
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮(式II)在溶剂内混合，加入碱、催化剂，然后50
‑
200℃下反应至原料消耗完毕。所得反应液经过萃取、浓缩和精制步骤后得到式III所示化合物。
[0025]在一些实施方式中，步骤(1)所述的溶剂选自水、四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、甲苯、二甲苯、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮或二甲基亚砜中的一种或多种。
[0026]在一些实施方式中，步骤(1)所述的催化剂选自醋酸钯、四(三苯基膦)钯、二 (三苯基膦)二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、1,1'
‑
双二苯基膦二茂铁二氯化钯及其二氯甲烷络合物、2
‑
双环己基膦
‑
2',4',6'
‑
三异丙基联苯或4,5
‑
双二苯基膦
‑
9,9
‑ꢀ
二甲基氧杂蒽中的任意一种或其组合。
[0027]在一些实施方式中，步骤(1)所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、N
‑
甲基哌啶、N
‑
甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的任意一种。
[0028]在一些实施方式中，步骤(1)的过程中，式I化合物和式II化合物在温度 80
‑
150℃下制备式III化合物。
[0029]步骤(2)，在溶剂或无溶剂条件下，式III的化合物与N
‑
乙基
‑2‑
羟基乙胺在温度0
‑
150℃下反应制备式IV的化合物。
[0030]在一些实施方式中，式III化合物与N
‑
乙基
‑2‑
羟基乙胺在三氯化铝的作用下反应制备式IV的化合物。
[0031]在一些实施方式中，步骤(2)中所述的溶剂选自二氯甲烷、1，2
‑
二氯乙烷、氯仿、甲苯或四氢呋喃中的一种或多种。
[0032]在进一步的一些实施方式中，在溶剂或无溶剂条件下，式III的化合物与N
‑ꢀ
乙基
‑2‑
羟基乙胺在三氯化铝的作用下在温度0
‑
150℃反应制备式IV的化合物，其中所述溶剂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于制备硫酸羟氯喹的方法，其特征在于：包括以下步骤：其中，步骤(1)的过程中，在溶剂存在的条件下，式I化合物和式II化合物在催化剂、碱的存在下，在温度50
‑
200℃下制备式III化合物；其中，步骤(2)的过程中，在溶剂或无溶剂条件下，式III的化合物与N
‑
乙基
‑2‑
羟基乙胺在温度0
‑
150℃下反应制备式IV的化合物；其中，步骤(3)的过程中，在溶剂存在的条件下，式IV化合物在温度
‑
20
‑
120℃下与还原剂反应，所得产物与硫酸成盐得式V化合物。2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(1)中所述的溶剂选自水、四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、甲苯、二甲苯、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮或二甲基亚砜中的一种或多种。3.如权利要求1所述的方法，其中所述的催化剂选自醋酸钯、四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、1,1'
‑
双二苯基膦二茂铁二氯化钯及其二氯甲烷络合物、2
‑
双环己基膦
‑
2',4',6'
‑
三异丙基联苯或4,5
‑
双二苯基膦
‑
9,9
‑
二甲基氧杂蒽中的任意一种或其组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：连昕，王如勇，赵如薇，冯岩，康心汕，
申请(专利权)人：福建海西新药创制有限公司，
类型：发明
国别省市：