作为NADPH氧化酶抑制剂的新型化合物制造技术

本发明专利技术涉及新化合物、其药物组合物和其用于治疗和/或预防与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH氧化酶)相关的病症或病状的用途。式(I)。式(I)。式(I)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为NADPH氧化酶抑制剂的新型化合物


[0001]本专利技术涉及式(I)的新型衍生物、其药物组合物和其用于制备用于治疗和/或预防烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH氧化酶)相关病症(如纤维化病症、心血管疾病、神经退行性疾病、炎症性病症和癌症)的药剂的用途。具体地，本专利技术涉及可用于制备药物配制物的新型衍生物，所述药物配制物用于调控，尤其是抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH氧化酶)的活性或功能。

技术介绍

[0002]NADPH氧化酶(NOX)为在整个生物膜上转移电子的蛋白质。通常，电子受体为氧并且电子转移反应的产物为超氧化物。因此，NOX酶的生物功能为由氧产生反应性氧物种(ROS)。反应性氧物种(ROS)为氧衍生的小分子，包括氧自由基(超氧化物阴离子[
·
O2‑
]、羟基[HO
·
]、过氧基[ROO
·
]、烷氧基[RO
·
]和过氧羟基[HOO
·
])和作为氧化剂和/或容易转化为自由基的某些非自由基。含氮的氧化剂，如一氧化氮，也称为反应性氮物种(RNS)。ROS产生通常为从产生超氧化物开始的级联反应。超氧化物自发地特别是在低pH值下或被超氧化物歧化酶催化而迅速地歧化为过氧化氢。ROS产生的级联中的其它要素包括超氧化物与一氧化氮反应以形成过亚硝酸盐、过氧化酶催化过氧化氢形成次氯酸和铁催化的Fenton反应导致羟基自由基的产生。
[0003]ROS与许多分子(包括其它小的无机分子)以及DNA、蛋白质、脂质、碳水化合物和核酸强烈地相互作用。此初始反应可产生第二个自由基，从而使潜在的损伤倍增。ROS不仅参与细胞损伤和病原体的杀灭，而且参与几乎所有细胞和组织中的大量可逆调节过程。然而，尽管ROS在调节基本生理过程中很重要，但ROS的产生也可以不可逆地破坏或改变靶分子的功能。因此，ROS已经越来越多地被鉴定为造成生物体损伤，即所谓的“氧化应激”的主要贡献者。
[0004]在炎症期间，NADPH氧化酶为在炎症性病状下血管细胞中ROS产生的最重要来源中的一个(Thabut等人,2002,《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》,277:22814
‑
22821)。
[0005]在肺中，组织不断地暴露于氧化剂，所述氧化剂为通过代谢反应(例如，通过线粒体呼吸或募集的炎症细胞的激活)内源性产生的，或在空气中外源性(例如，香烟烟雾或空气污染物)产生的。另外，与其它组织相比，不断暴露于高氧张力下的肺具有相当大的表面积和血液供应，并且特别容易受到由ROS介导的损伤的影响(Brigham,1986,《胸腔(Chest)》,89(6):859
‑
863)。NADPH氧化酶依赖性ROS的产生已描述于肺内皮细胞和平滑肌细胞中。响应于刺激的NADPH氧化酶激活已被认为参与呼吸系统病症的发展，如肺动脉高压和肺血管收缩的增强(Djordjevic等人,2005,《动脉粥样硬化、血栓和血管生物学(Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.)》,25,519
‑
525；Liua等人,2004,《美国生理学杂志：肺细胞和分子生理学(Am.J.Physiol.Lung,Cell.Mol.Physiol.)》,287:L111
‑
118)。另外，肺纤维化的特征在于肺部炎症和ROS的过量产生。
[0006]作为在骨转换(例如骨吸收)中起关键作用的巨噬细胞样细胞的破骨细胞通过
NADPH氧化酶依赖性机制产生ROS(Yang等人.,2002,《细胞化学杂志(J.Cell.Chem)》.84,645
‑
654)。
[0007]已知糖尿病在人和动物中都增加氧化应激(例如，通过葡萄糖的自动氧化增加的ROS的产生)，并且据说氧化应激的增加在糖尿病并发症的发展中起重要作用。已经示出，糖尿病大鼠的中央视网膜中增加的过氧化物定位和内皮细胞功能障碍与视网膜内皮细胞中NADPH氧化酶活性的区域一致(Ellis等人,2000,《自由基生物学与医学(Free Rad.Biol.Med.)》,28:91
‑
101)。另外，已经提出控制线粒体中的氧化应激(ROS)和/或炎症可为用于治疗糖尿病的有益方法(Pillarisetti等人,2004,《治疗靶点专家意见(Expert Opin.Ther.Targets)》,8(5):401
‑
408)。
[0008]通常，ROS也与动脉粥样硬化、细胞增殖、高血压和再灌注损伤心血管疾病的发病机理密切相关(Cai等人,2003,《药理科学趋势(Trends Pharmacol.Sci.)》,24:471
‑
478)。不仅动脉粥样硬化的所有危险因素都增加例如动脉壁中的超氧化物产生，而且ROS还诱发许多“促动脉粥样硬化”的体外细胞反应。血管细胞中ROS形成的重要结果为一氧化氮(NO)的消耗。NO抑制血管疾病的发展，并且NO的丢失在心血管疾病的发病机理中很重要。已经报道球囊损伤后血管壁中NADPH氧化酶活性的增加(Shi等人,2001,《血栓和血管生物学(Throm.Vasc.Biol.)》,2001,21,739
‑
745)
[0009]据信氧化应激或自由基损伤也为神经退行性疾病的主要致病因素。此类损伤可包括线粒体异常、神经元脱髓鞘、细胞凋亡、神经元死亡和认知能力下降，潜在地导致进行性神经退行性病症的发展(Nunomura等人,2001,《神经病理学与实验神经学杂志(J.Neuropathol.Exp.Neurol.)》,60:759
‑
767；Girouard,2006,《应用生理学杂志(J.Appl.Physiol.)》100:328
‑
335)。
[0010]另外，由精子产生ROS已在许多物种中得到证实并且已被认为是归因于精子内的NADPH氧化酶(Vernet等人,《生殖生物学(Biol.Reprod.)》,2001,65:1102
‑
1113)。过量的ROS产生已被认为与精子病理学有关，包括男性不育症并且还与一些阴茎病症和前列腺癌有关。
[0011]由NADPH氧化酶通过反应性氧物种产生的氧化应激已被示出为慢性心理社会应激大鼠模型中神经病理学改变的原因，并且参与精神病症和社会隔离过程。
[0012]另外，ROS已被示出为与增加的有丝分裂率、血管生成、腺癌细胞的迁移和细胞分化相关联，Lambeth等人.2008,《免疫病理学论文集(Semin.Immunopathol.)》,2008,30,339
‑
363)并且NOX抑制剂已被示出为能够在治愈模型中以与抗VEGFR2抗体(DC101)相似的程度减少肿瘤血管形成(肿瘤血管生成)和肿瘤生长(Garrido
‑
Urbani,2011,《公共科学图书馆综合(PLoS ONE)》,6本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，其根据式(I)：其中A1、A2和A3基团独立地选自氢、卤素、CN、CF3、CHF2、选自C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、杂烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基、羧基、烷氧基羰基的任选被取代的基团；R
i
选自以下的组：氢、卤素、CN、CF3、CHF2、选自C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、杂烷基、杂环烷基、羧基的任选被取代的基团；R
ii
为氢或任选被取代的C1‑
C6烷基、任选被取代的C3‑
C8环烷基、任选被取代的卤代C1‑
C6烷基、任选被取代的卤代C3‑
C8环烷基、任选被取代的芳基C1‑
C6烷基、任选被取代的杂芳基C1‑
C6烷基、任选被取代的杂烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的杂环烷基C1‑
C6烷基、任选被取代的羟基C1‑
C6烷基、任选被取代的烷氧基C1‑
C6烷基、任选被取代的烷氧基羰基C1‑
C6烷基、任选被取代的氨基羰基C1‑
C6烷基、任选被取代的芳基C3‑
C8环烷基、任选被取代的杂芳基C3‑
C8环烷基、任选被取代的烷氧基C3‑
C8环烷基、任选被取代的氨基C3‑
C8环烷基、任选被取代的卤代C3‑
C8环烷基；Ar1选自：R1和R4独立地为氢、卤素、CN、CF3、CHF2、NH2、任选被取代的C1‑
C6烷基、任选被取代的C3‑
C8环烷基、烷氧基、氨基、任选被取代的杂环烷基、羧基、任选被取代的烷氧基C1‑
C6烷基、任选被取代的烷氧基C3‑
C8环烷基、任选被取代的氨基C1‑
C6烷基、任选被取代的氨基C3‑
C8环烷基、任选被取代的氨基杂环烷基C1‑
C6烷基、任选被取代的羧基C3‑
C8环烷基、任选被取代的氨基羰基C1‑
C6烷基；R2选自氢、卤素、CF3、CHF2、NH2、任选被取代的C1‑
C6烷基、任选被取代的C3‑
C8环烷基、任选被取代的烷氧基、氨基、任选被取代的杂环烷基、羧基、任选被取代的烷氧基C1‑
C6烷基、任选被取代的烷氧基C3‑
C8环烷基、任选被取代的氨基C1‑
C6烷基、任选被取代的氨基C3‑
C8环烷基、任选被取代的氨基杂环烷基C1‑
C6烷基、任选被取代的C3‑
C8羧基环烷基、任选被取代的氨基羰基C1‑
C6烷基；R3选自氢、卤素、CF3、CHF2、NH2、任选被取代的C1‑
C6烷基、任选被取代的C3‑
C8环烷基、任选被取代的烷氧基、氨基、任选被取代的杂环烷基、羧基、任选被取代的烷氧基C1‑
C6烷基、任选被取代的烷氧基C3‑
C8环烷基、任选被取代的氨基C1‑
C6烷基、任选被取代的氨基C3‑
C8环烷基、任选被取代的氨基杂环烷基C1‑
C6烷基、任选被取代
的C3‑
C8羧基环烷基、任选被取代的氨基羰基C1‑
C6烷基；R5选自氢、卤素、CF3、CHF2、NH2、任选被取代的C1‑
C6烷基、任选被取代的C3‑
C8环烷基、任选被取代的烷氧基、氨基、任选被取代的杂环烷基、羧基、任选被取代的烷氧基C1‑
C6烷基、任选被取代的烷氧基C3‑
C8环烷基、任选被取代的氨基C1‑
C6烷基、任选被取代的氨基C3‑
C8环烷基、任选被取代的氨基杂环烷基C1‑
C6烷基、任选被取代的C3‑
C8羧基环烷基、任选被取代的氨基羰基C1‑
C6烷基；其中当来自R1、R2、R3和R4的一个不为H时，来自这个组的其它基团为H或R1、R2、R3、R4和R5中的任一个能够连接在一起以形成任选被取代的双环杂芳基；Ar1也选自任选被取代的双环杂芳基，特别是选自由以下组成的组：其中R6、R7、R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
和R
13
各自独立地选自氢、卤素、羟基、CN、CF3、CHF2、NH2、烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、烷氧基羰基或任选被取代的C1‑
C6烷基、任选被取代的C3‑
C8环烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的杂烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的C3‑
C8环烷基C1‑
C6烷基、任选被取代的杂环烷基C1‑
C6烷基、任选被取代的芳基C1‑
C6烷基、任选被取代的杂芳基C1‑
C6烷基、任选被取代的烷氧基C1‑
C6烷基、任选被取代的氨基C1‑
C6烷基、任选被取代的羧基C1‑
C6烷基、任选被取代的氨基羰基C1‑
C6烷基、任选被取代的杂环烷基C3‑
C8环烷基、任选被取代的芳基C3‑
C8环烷基、任选被取代的杂芳基C3‑
C8环烷基、任选被取代的烷氧基C3‑
C8环烷基、任选被取代的氨基C3‑
C8环烷基、任选被取代的羧基C3‑
C8环烷基、任选被取代的氨基羰基C3‑
C8环烷基、酰基氨基、脲基、磺酰基、磺酰基氨基；R
14
选自氢、氨基羰基、烷氧基羰基或任选被取代的C1‑
C6烷基、任选被取代的C3‑
C8环烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的杂烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的C3‑
C8环烷基C1‑
C6烷基、任选被取代的杂环烷基C1‑
C6烷基、任选被取代的芳基C1‑
C6烷基、任选被取代的杂芳基C1‑
C6烷基、任选被取代的烷氧基C1‑
C6烷基、任选被取代的氨基C1‑
C6烷基、羧基C1‑
C6烷基、任选被取代的氨基羰基C1‑
C6烷基、任选被取代的杂环烷基C3‑
C8环烷基、芳基C3‑
C8环烷基、任选被取代的杂芳基C3‑
C8环烷基、任选被取代的烷氧基C3‑
C8环烷基、任选被取代的氨基C3‑
C8环烷基、任选被取代的羧基C3‑
C8环烷基、任选被取代的氨基羰基C3‑
C8环烷基；Ar2选自以下基团：
或选自以下基团：或选自以下基团：其中R
15
、R
16
和R
19
独立地选自氢、卤素、羟基、CN、CF3、CHF2、NH2、烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、烷氧基羰基、任选被取代的C1‑
C6烷基、任选被取代的C3‑
C8环烷基、任选被取代的烯基、炔基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的杂烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的C3‑
C8环烷基C1‑
C6烷基、任选被取代的杂环烷基C1‑
C6烷基、任选被取代的芳基C1‑
C6烷基、任选被取代的杂芳基C1‑
C6烷基、任选被取代的烷氧基C1‑
C6烷基、任选被取代的氨基C1‑
C6烷基、任选被取代的羧基C1‑
C6烷基、氨基羰基C1‑
C6烷基、任选被取代的杂环烷基C3‑
C8环烷基、任选被取代的芳基C3‑
C8环烷基、任选被取代的杂芳基C3‑
C8环烷基、任选被取代的烷氧基C3‑
C8环烷基、任选被取代的氨基C3‑
C8环烷基、任选被取代的羧基C3‑
C8环烷基、任选被取代的氨基羰基C3‑
C8环烷基、酰基氨基、脲基和磺酰基，或选自以下所列的基团：其中y、w、z和t独立地为在1至3范围内的整数；h为在0至3范围内的整数；n为在0至4范
围内的整数；G选自N
‑
R
23
、O、S和SO2；J选自C(B)n和N
‑
R
23
；L为C
‑
(B)n、N
‑
R
23
、O、S、SO2；R
23
选自氢、氨基羰基、烷氧基羰基、任选被取代的C1‑
C6烷基、任选被取代的C3‑
C8环烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的杂烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、C3‑
C8环烷基C1‑
C6烷基、任选被取代的杂环烷基C1‑
C6烷基、任选被取代的芳基C1‑
C6烷基、任选被取代的杂芳基C1‑
C6烷基、烷氧基C1‑
C6烷基、任选被取代的氨基C1‑
C6烷基、任选被取代的羧基C1‑
C6烷基、任选被取代的氨基羰基C1‑
C6烷基、任选被取代的杂环烷基C3‑
C8环烷基、任选被取代的芳基C3‑
C8环烷基、任选被取代的杂芳基C3‑
C8环烷基、任选被取代的烷氧基C3‑
C8环烷基、任选被取代的氨基C3‑
C8环烷基、任选被取代的羧基C3‑
C8环烷基、任选被取代的氨基羰基C3‑
C8环烷基和氨基磺酰基；B选自氢、卤素、羟基、CN、CF3、CHF2、NH2、烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、烷氧基羰基、任选被取代的C1‑
C6烷基、任选被取代的C3‑
C8环烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的杂烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的C3‑
C8环烷基C1‑
C6烷基、任选被取代的杂环烷基C1‑
C6烷基、任选被取代的芳基C1‑
C6烷基、任选被取代的杂芳基C1‑
C6烷基、任选被取代的烷氧基C1‑
C6烷基、任选被取代的氨基C1‑
C6烷基、任选被取代的羧基C1‑
C6烷基、氨基羰基C1‑
C6烷基、任选被取代的杂环烷基C3‑
C8环烷基、任选被取代的芳基C3‑
C8环烷基、任选被取代的杂芳基C3‑
C8环烷基、任选被取代的烷氧基C3‑
C8环烷基、任选被取代的氨基C3‑
C8环烷基、任选被取代的羧基C3‑
C8环烷基、任选被取代的氨基羰基C3‑
C8环烷基、酰基氨基、脲基、磺酰基和磺酰基氨基；R
17
和R
18
独立地选自氢、卤素、CN、CF3、CHF2、烷氧基、氨基、任选被取代的C1‑
C6烷基、任选被取代的C3‑
C8环烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的杂烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的C3‑
C8环烷基C1‑
C6烷基、任选被取代的杂环烷基C1‑
C6烷基、任选被取代的烷氧基C1‑
C6烷基、任选被取代的氨基C1‑
C6烷基、任选被取代的杂环烷基C3‑
C8环烷基、任选被取代的烷氧基C3‑
C8环烷基、任选被取代的氨基C3‑
C8环烷基、酰基氨基、脲基、磺酰基、氨基磺酰基和磺酰基氨基；R
20
和R
22
独立地选自氢、卤素、CN、CF3、CHF2、烷氧基、氨基、任选被取代的C1‑
C6烷基、任选被取代的C3‑
C8环烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的杂烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的C3‑
C8环烷基C1‑
C6烷基、任选被取代的杂环烷基C1‑
C6烷基、任选被取代的烷氧基C1‑
C6烷基、任选被取代的氨基C1‑
C6烷基、任选被取代的杂环烷基C3‑
C8环烷基、任选被取代的烷氧基C3‑
C8环烷基和任选被取代的氨基C3‑
C8环烷基；R
21
选自氢、氨基羰基、烷氧基羰基、任选被取代的C1‑
C6烷基、任选被取代的C3‑
C8环烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的杂烷基、杂环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的C3‑
C8环烷基C1‑
C6烷基、任选被取代的杂环烷基C1‑
C6烷基、芳基C1‑
C6烷基、任选被取代的杂芳基C1‑
C6烷基、任选被取代的烷氧基C1‑
C6烷基、任选被取代的氨基C1‑
C6烷基、任选被取代的羧基C1‑
C6烷基、任选被取代的氨基羰基C1‑
C6烷基、任选被取代的杂环烷基C3‑
C8环烷基、任选被取代的芳基C3‑
C8环烷基、任选被取代的杂芳基C3‑
C8环烷基、任选被取代的烷氧基C3‑
C8环烷基、任选被取代的氨基C3‑
C8环烷基、任选被取代的羧基C3‑
C8环烷基和任选被取代的氨基羰基C3‑
C8环烷基；R
15
和R
16
能够连接在一起以形成式的任选被取代的双环杂芳基，其中X、Y和Z各自独立地为C(R
24
R
25
)、CH2C
(R
24
R
25
)、C(＝O)、O和N
‑
R
26
；R
24
和R
25
各自独立地选自氢、卤素、羟基、CN、CF3、CHF2、NH2、烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、烷氧基羰基、任选被取代的C1‑
C6烷基、任选被取代的C3‑
C8环烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的杂烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的C3‑
C8环烷基C1‑
C6烷基、任选被取代的杂环烷基C1‑
C6烷基、任选被取代的芳基C1‑
C6烷基、任选被取代的杂芳基C1‑
C6烷基、任选被取代的烷氧基C1‑
C6烷基、任选被取代的氨基C1‑
C6烷基、任选被取代的羧基C1‑
C6烷基、任选被取代的氨基羰基C1‑
C6烷基、任选被取代的杂环烷基C3‑
C8环烷基、任选被取代的芳基C3‑
C8环烷基、任选被取代的杂芳基C3‑
C8环烷基、任选被取代的烷氧基C3‑
C8环烷基、任选被取代的氨基C3‑
C8环烷基、任选被取代的羧基C3‑
C8环烷基、任选被取代的氨基羰基C3‑
C8环烷基、酰基氨基、脲基、磺酰基和磺酰基氨基；R
24
和R
25
能够连接在一起以形成任选被取代的C3‑
C8环烷基或任选被取代的杂环烷基；R
26
选自氢、氨基羰基、烷氧基羰基、任选被取代的C1‑
C6烷基、任选被取代的C3‑
C8环烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的杂烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的C3‑
C8环烷基C1‑
C6烷基、任选被取代的杂环烷基C1‑
C6烷基、任选被取代的芳基C1‑
C6烷基、任选被取代的杂芳基C1‑
C6烷基、任选被取代的烷氧基C1‑
C6烷基、氨基C1‑
C6烷基、任选被取代的羧基C1‑
C6烷基、任选被取代的氨基羰基C1‑
C6烷基、任选被取代的杂环烷基C3‑
C8环烷基、任选被取代的芳基C3‑
C8环烷基、任选被取代的杂芳基C3‑
C8环烷基、任选被取代的烷氧基C3‑
C8环烷基、任选被取代的氨基C3‑
C8环烷基、任选被取代的羧基C3‑
C8环烷基和任选被取代的氨基羰基C3‑
C8环烷基、氨基磺酰基；R
15
和R
19
能够连接在一起以形成任选被取代的双环杂芳基；R
15
和R
21
能够连接在一起以形成任选被取代的双环杂芳基；R
17
和R
21
能够连接在一起以形成任选被取代的双环杂芳基；R
20
和R
21
能够连接在一起以形成任选被取代的双环杂芳基，以及所述化合物的互变异构体、几何异构体、光学活性形式、药学上可接受的盐以供用于制备用于治疗或预防选自以下的疾病或病状的药物组合物：心血管病症、呼吸性病症、代谢病症、皮肤病症、骨病症、神经炎症性和/或神经退行性病症、肾脏疾病、生殖病症、影响眼睛和/或晶状体的疾病和/或影响内耳的病状、炎症性病症、肝脏疾病、疼痛、癌症、纤维化病症、精神病症、传染性疾病、过敏性病症、创伤、败血性、出血性和过敏性休克、胃肠系统疾病或病症、血管生成和血管生成依赖性和/或与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH氧化酶)相关联的其它疾病和病症。2.根据权利要求1所述使用的化合物，其中所述疾病或病状选自炎症性病症、纤维化病症、疼痛病状或血管生成病症。3.根据权利要求1或2所述使用的化合物，其中所述炎症性病症选自皮肤炎症、肝脏炎症和中枢神经系统炎症。4.根据权利要求1或2所述使用的化合物，其中所述纤维化病症选自肺纤维化(如特发性肺纤维化)、肾纤维化、肝纤维化(如NASH)、角膜纤维化、皮肤纤维化(如硬皮病)和具有纤维化基质组分的癌症。5.根据权利要求1或2所述使用的化合物，其中所述癌症选自头颈癌、乳腺癌、结肠直肠癌、黑素瘤、肺癌和胶质母细胞瘤。6.根据权利要求1或2所述使用的化合物，其中所述疼痛病症选自神经性疼痛，特别是糖尿病性神经病、脊髓或神经损伤相关的疼痛、截肢、药品诱发的疼痛、多发性硬化症、多发
性骨髓瘤、带状疱疹、莱姆病、带状疱疹感染、癌症相关的疼痛、HIV相关的疼痛、三叉神经痛和炎症性疼痛，特别是骨盆疼痛，包括子宫内膜异位症、纤维肌痛、与炎症性病症相关联的关节痛、烧伤相关的疼痛、创伤诱发的疼痛。7.根据权利要求1或2所述使用的化合物，其中所述血管生成病症选自具有实体瘤的癌症或良性和恶性血管瘤子宫内膜异位症和增生性视网膜病变。8.一种根据式(I)的化合物以及其互变异构体、几何异构体、光学活性形式、药学上可接受的盐和药学上活性的衍生物，其中A1
‑
A3、Ar1和Ar2、Ri和Rii根据权利要求1所定义，其中所述化合物不是2,5
‑
二(吡啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
腈或5
‑
(吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
腈或2,5
‑
二(吡啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
腈。9.根据权利要求8所述的化合物，其中R
i
为H。10.根据权利要求8或9所述的化合物，其中R
i
为卤素，特别是氯。11.根据权利要求8或9中任一项所述的化合物，其中R
ii
为H。12.根据权利要求8至11中任一项所述的化合物，其中R
ii
为任选被取代的C1‑
C6烷基(如任选被取代的甲基、任选被取代的乙基、任选被取代的异丙基)；任选被以下取代的C1‑
C6烷基：烷氧基如甲氧基乙基，或任选被取代的C2‑
C8杂环烷基如氧杂环丁烷甲基，或任选被取代的C3‑
C8环烷基，或任选被取代的芳基C1‑
C6烷基，或任选被取代的酰胺C1‑
C6烷基，或任选被取代的酰基。13.根据权利要求8至11中任一项所述的化合物，其中R
ii
为任选被取代的C3‑
C8环烷基，如任选被取代的环丙基。14.根据权利要求8至14中任一项所述的化合物，其中A1、A2和A3基团独立地选自氢、卤素和任选被取代的C1‑
C6烷基。15.根据权利要求8至14中任一项所述的化合物，其中A1、A2和A3为H。16.根据权利要求8至15中任一项所述的化合物，其选自以下组：5
‑
(2
‑
甲氧基吡啶
‑4‑
基)
‑2‑
(2
‑
甲基吡啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚；2,5
‑
双(2
‑
甲基吡啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚；4
‑
(2
‑
(2
‑
甲基吡啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基)吡啶
‑2‑
胺；5
‑
(5
‑
氟吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(2
‑
甲基吡啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚；5
‑
(5
‑
氯吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(2
‑
甲基吡啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚；5
‑
(5
‑
异丙氧基吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(2
‑
甲基吡啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚；N,N
‑
二甲基
‑5‑
(2
‑
(2
‑
甲基吡啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基)吡啶
‑3‑
胺；5
‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(2
‑
甲基吡啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚；2
‑
(2
‑
甲基吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(嘧啶
‑5‑
基)
‑
1H
‑
吲哚；2
‑
甲基
‑5‑
(2
‑
(2
‑
甲基吡啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑；2
‑
(2
‑
(氮杂环丁烷
‑1‑
基)吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(5
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吲哚；5
‑
(5
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(2
‑
甲氧基吡啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚；2
‑
(2,6
‑
二甲基吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(5
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吲哚；5
‑
(5
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(2
‑
甲基嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚；5
‑
(5
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
基)
‑
1H
‑
吲哚；4
‑
(5
‑
(5
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
基)
‑2‑
甲基噻唑；
2
‑
(2
‑
环丙基吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(5
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吲哚；1
‑
(4
‑
(5
‑
(5
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基)氮杂环丁烷
‑3‑
醇；1
‑
(4
‑
(5
‑
(5
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑6‑
氧杂
‑1‑
氮杂螺[3.3]庚烷；2
‑
(2
‑
(4,4
‑
二氟哌啶
‑1‑
基)吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(5
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吲哚；4
‑
(4
‑
(5
‑
(5
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基)吗啉；2
‑
(5
‑
氟吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(5
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吲哚；5
‑
(5
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(6
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吲哚；4
‑
(5
‑
(5
‑
(5
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基)吗啉；5
‑
(5
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(6
‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吲哚；1
‑
(5
‑
(5
‑
(5
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑6‑
氧杂
‑1‑
氮杂螺[3.3]庚烷；N,N
‑
二甲基
‑5‑
(5
‑
(2
‑
甲基吡啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
胺；4
‑
(5
‑
(5
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
基)
‑
N,N
‑
二甲基吡啶
‑2‑
胺；N,N
‑
二甲基
‑4‑
(5
‑
(喹啉
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
胺；1
‑
(5
‑
(6
‑
氯
‑5‑
(5
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑6‑
氧杂
‑1‑
氮杂螺[3.3]庚烷；1
‑
(4
‑
(6
‑
氯
‑5‑
(5
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑6‑
氧杂
‑1‑
氮杂螺[3.3]庚烷；1
‑
(4
‑
(6
‑
氯
‑5‑
(2
‑
甲基吡啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑6‑
氧杂
‑1‑
氮杂螺[3.3]庚烷；6
‑
(5
‑
(6
‑
氯
‑5‑
(5
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
氧杂
‑6‑
氮杂螺[3.3]庚烷；2
‑
(5
‑
(6
‑
氯
‑5‑
(5
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑7‑
氧杂
‑2‑
氮杂螺[3.5]壬烷；1
‑
(5
‑
(6
‑
氯
‑5‑
(5
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：金其尤泰克斯瑞士股份有限公司，
类型：发明
国别省市：