谷氨酰胺类似物的前药制造技术

公开了谷氨酰胺类似物的前药，例如氮杂

【技术实现步骤摘要】
谷氨酰胺类似物的前药
[0001]本案是申请日为2016年7月29日，题为《谷氨酰胺类似物的前药》的中 国专利技术专利申请201680057659.8的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求2015年7月31日提交的美国临时申请No.62/199,566的优先权， 其全部内容通过引用并入本文。

技术介绍

[0004]前药方法是改善潜在药物分子的物理化学、生物药剂学和药代动力学性质 的成熟策略。约5
‑
7％的全球批准的药物是前药，2013年销售额为112亿美元。 大多数前药是原始分子的简单化学衍生物。酯类前药是最常见的前药，占所有 市售前药的49％。酯类前药普及的原因包括它们通常是直接合成的，它们改善 的亲脂性和膜渗透性，以及酯酶的普遍存在。制备酯类前药的方法的一个实例 是用亲脂性烷基或烷氧基甲基酯(即，新戊酰氧基甲基(POM)或丙氧基
‑
羰基 氧基甲基(POC)；例如，依那普利(Enalapril)、阿德福韦(Adefovir))封端酸 性部分(moiety)。另一种方法是用氨基酸封端酸性部分以制备可被血浆中的酰 胺酶/肽酶识别而水解的酰胺，或使其成为转运蛋白例如肽转运蛋白1(PEPT1) (例如，Pomaglumetad methionil，伐昔洛韦(Valacyclovir))的底物。
[0005]谷氨酰胺拮抗剂，例如6
‑
重氮
‑5‑
氧代
‑
L
‑
正亮氨酸(DON)和氮杂
‑
丝氨酸， 已经在许多已发表的临床前和几项临床研究中显示出呈现广谱抗病毒(AntiviralRes.1997；33(3):165
‑
75；Antiviral Res.1994；25(3
‑
4):269
‑
79)、抗感染(J.Bacteriol. 1965；89:1348
‑
53)、抗癌(参见，例如，Yoshioka等人，1992；Tokushima J.Exp. Med.39(1
‑
2):69
‑
76)、抗炎、和免疫抑制活性(Kulcsar等人，2014；111:16053
‑
58；Maciolek等人，2014；Curr Opin Immunol.27:60
‑
74；Carr等人，2010；J Immunol. 185:1037
‑
1044；Colombo等人，2010；Proc Natl Acad Sci USA.107:18868
‑
73)， 以及抑制惊厥(Proc R Soc Lond B Biol Sci.1984Apr 24；221(1223):145
‑
68)、多 发性硬化症(Tohoku,J.Exp.Med.2009；217(2):87
‑
92)、癫痫、和病毒性脑炎(J. Neurovirol.2015Apr；21(2):159
‑
73.doi:10.1007/s13365
‑
015
‑
0314
‑
6)。然而，当以 治疗剂量水平施用这种谷氨酰胺拮抗剂时，严重毒性(例如，剂量限制性GI毒 性，例如口腔粘膜炎、胃出血、恶心和呕吐、腹痛、白细胞减少症、血小板减 少症等)的发生阻碍了它们临床发展。
[0006]先前试图减轻与谷氨酰胺拮抗剂如DON相关的严重毒性的尝试未成功。例 如，分割每日剂量并每四至六小时施用DON显然使DON的毒性潜力加倍 (MgGill等，1957)。在另一个实例中，涉及DON与谷氨酰胺酶一起给药以减 少血浆谷氨酰胺从而降低DON剂量的治疗的开发，在临床试验公布之后停止。

技术实现思路

[0007]本申请公开的主题提供了谷氨酰胺拮抗剂的前药及其药学上可接受的盐和 酯。在一些方面，本申请公开的主题提供了谷氨酰胺拮抗剂的前药或其药学上 可接受的盐或
酯，所述前药具有式(I)的结构：
[0008][0009]其中：X选自由键、
‑
O
‑
和
‑
(CH2)
n
‑
组成的组，其中n是选自由1、2、3、4、5、 6、7和8组成的组的整数；R1选自由H和能够形成盐或酯的第一前药形成部分 组成的组；并且R2是H或能够与相邻于R2的氮形成酰胺键、氨基甲酸酯键、 氨基磷酸酯键或二氨基磷酸酯键的第二前药形成部分；R2’
选自由H、C1‑
C6烷基、 取代的C1‑
C6烷基组成的组，或者R2和R2’
一起形成包含
–
C(＝O)
–
G
–
C(＝O)
–
的环 结构，其中G选自由以下组成的组：C1‑
C8亚烷基、C1‑
C8杂亚烷基、C5‑
C8环亚 烷基、C6‑
C
12
亚芳基、C5‑
C
14
杂亚芳基、二价C4‑
C
10
杂环，其各自可任选地被取 代；或者R1和R2’
一起形成包含与R1相邻的氧原子和与R2’
相邻的氮原子的4 至6元杂环；条件是所述化合物具有至少一个选自由第一和第二前药形成部分 组成的组的前药形成部分。
[0010]在其他方面，本申请公开的主题提供了一种药物组合物，其包含式(I)化 合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0011]在某些方面，本申请公开的主题提供了一种用于治疗疾病或病况的方法， 所述方法包含以有效治疗所述疾病或病况的量，向需要其治疗的受试者施用式 (I)化合物或其药物组合物。在其他方面，本申请公开的主题提供了式(I)化 合物或其药物组合物用于治疗疾病或病况的用途。在一些实施方案中，所述疾 病或病况选自由感染、癌症、自身免疫疾病、炎性疾病和神经退行性疾病或神 经系统疾病组成的组。
[0012]在又一方面，本申请公开的主题提供了式(I)化合物或其药学组合物，其 用作药剂。
[0013]在又一方面，本申请公开的主题提供了式(I)化合物或其药学组合物，其 用于治疗疾病或病况，优选地，所述疾病或病况选自由感染、癌症、自身免疫 疾病、炎性疾病和神经退行性疾病或神经系统疾病组成的组。
[0014]在又一方面，本申请公开的主题提供了式(I)化合物或其药学组合物用于 治疗谷氨酰胺活性过量和/或异常。
[0015]已经在上文中陈述了本申请公开的主题的某些方面，其全部或部分地由当 前公开的主题来解决，其他方面将随着结合所附实施例和附图进行的描述变得 显而易见，如最佳描述在下文中。
附图说明
[0016]已经概括描述了当前公开的主题，现在将参考附图，附图不一定按比例绘 制，并且其中：
[0017]图1显示了为试图本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中：X是
‑
(CH2)
n
‑
，其中n是1；R1选自由H、C1‑6直链烷基、取代的C1‑6直链烷基、C1‑6支链烷基和取代的C1‑6支链烷基组成的组；R2选自由氨基酸、N
‑
取代的氨基酸和
‑
C(＝O)
‑
O
‑
(CR3R4)
m
‑
O
‑
C(＝O)
‑
R
10
组成的组；R2’
选自由H、C1‑
C6烷基和取代的C1‑
C6烷基组成的组；每个R3和R4独立地为H、C1‑
C6烷基、取代的C1‑
C6烷基、芳基、取代的芳基或m是选自由1、2、3、4、5、6、7和8组成的组的整数；R
10
选自由烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、单糖、酰化的单糖、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组：甲基、乙基和异丙基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中：R2是
‑
C(＝O)
‑
O
‑
(CR3R4)
m
‑
O
‑
C(＝O)
‑
R
10
；m是选自由0、1...

【专利技术属性】
技术研发人员：芭芭拉，
申请(专利权)人：捷克有机化学和生物化学研究院，
类型：发明
国别省市：