一种哌嗪酮取代物或其衍生物及其制备方法和应用、药物组合物技术

一种哌嗪酮取代物或其衍生物及其制备方法和应用、药物组合物，属于抗肿瘤药物技术领域。本申请设计了一种哌嗪酮取代的杂环小分子化合物，此化合物对PI3Kδ展现出良好的亲和力，此化合物能在肿瘤细胞中下调PI3K通路活性，从而对PI3Kδ依赖的肿瘤展现良好的抑制活性，有望作为药物制剂的成分之一用于不同肿瘤的治疗。且本申请哌嗪酮取代物的制备方法简便，产率较高。产率较高。产率较高。

【技术实现步骤摘要】
一种哌嗪酮取代物或其衍生物及其制备方法和应用、药物组合物


[0001]本申请涉及抗肿瘤药物
，具体而言，涉及一种哌嗪酮取代物或其衍生物及其制备方法和应用、药物组合物。

技术介绍

[0002]磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinases，PI3Ks)是一种脂质激酶，是细胞表面的受体酪氨酸激酶(RTKs)和G蛋白偶联受体(GPCR) 的一个主要的下游效应蛋白，该蛋白接收上游信号后，通过催化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate,PI(4,5)P2)磷酸化为磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate,PI(3,4,5)P3)，后者作为第二信使通过与其下游效应蛋白包括多种丝/苏氨酸和酪氨酸激酶、衔接蛋白(adaptor protein)及GTP酶活化蛋白(GTPase-activating proteins， GAPs)等的PH结构域相连，诱导效应蛋白发生转位与活化，从而激活下游蛋白对细胞的生长、增殖、存活和代谢功能的调节作用。由于PI3Ks在细胞生命活动的多个环节均发挥了十分关键的功能，该蛋白质的突变、异常表达或激活往往都与不同疾病的发生、发展相关，而针对该通路开发的小分子抑制剂，则是众多癌症和炎症性疾病的一类很有希望的药物。
[0003]按照结构及底物特异性上的差异，PI3K一般可以分为3大类：
①
第一类PI3K家族，包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ，这四种蛋白均是由一个调节亚单位和催化亚单位构成的杂二聚体；
②
第二类PI3K家族，主要包括PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ，该类蛋白仅具有催化亚单位而不具有调节亚单位，且蛋白质与脂质的结合不依赖钙离子；
③
第三类PI3K家族，在结构上与第一类PI3Ks类似，也是由催化亚单位和调节亚单位构成的杂二聚体，但该蛋白仅催化由PI到PI(3)P的转化，其主要功能与细胞内蛋白质和囊泡的转运相关。
[0004]PI3Kδ是第一类PI3K家族中的重要成员，由催化亚单位p110δ和调节亚单位p85组成，该蛋白主要分布于血液系统。与第一类PI3K家族的其他三种亚型不同，该蛋白的上游蛋白主要为BCR/TCR、CD28、CD19、TLRs、 BCAP等与免疫细胞发育及功能相关的蛋白。因此该蛋白主要参与B、T及 NK细胞的发育及功能。蛋白缺失不会造成胚胎致死性，但会削弱免疫系统的功能，而蛋白的异常激活或扩增则与血液恶性肿瘤、过敏、慢性炎症及自身免疫性疾病的发生发展相关。针对该蛋白的抑制剂可以用于血液系统肿瘤以及自身免疫性疾病的治疗。

技术实现思路

[0005]本申请提供了一种哌嗪酮取代物或其衍生物及其制备方法和应用、药物组合物，哌嗪酮取代物或其衍生物能够在肿瘤细胞中下调PI3K通路活性，从而对PI3Kδ依赖的肿瘤展现良好的抑制活性。
[0006]本申请的实施例是这样实现的：
[0007]在第一方面，本申请示例提供了一种哌嗪酮取代物或其衍生物，哌嗪酮取代物的化学式如下：
[0008][0009]其中，X包括N或S；
[0010]Y包括NR3或CR4；
[0011]R1包括
[0012]R2包括杂芳基，其中，杂芳基被以下任意一个或多个取代基取代：卤素、氰基、C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、-OC
1-6
烷基和-NR7R8；
[0013]R3包括H、C
1-6
烷基或C
3-6
环烷基；
[0014]R4包括H、卤素、氰基、甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基；
[0015]R5包括氢、C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基、含1个杂原子的饱和环、含0～3个杂原子的螺环烷基、环酮、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、芳基、杂芳基、-C(O)C
1-6
烷基、-C(O)C
3-6
环烷基、-C(O)C
2-6
烯基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-SO2C
1-6
烷基、-SO
2 C
3-6
环烷基、-SO2芳基或-SO2杂芳基，其中，C
1-6
烷基被以下任意一个或多个取代基取代：氢、卤素、C
3-6
环烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、芳基、杂芳基、-C(O)OC
1-6
烷基和-C(O)NR9R
10
，芳基和杂芳基被以下任意一个或多个取代基取代：卤素、C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、
ꢀ-
OC
1-6
烷基和-NR
11
R
12
，C
3-6
环烷基被以下任意一个或多个取代基取代：氢、甲基、羟基、氧、卤素和-NR
13
R
14
，含1个杂原子的饱和环上的杂原子被以下任意一个或多个取代基取代：氢、甲基和氧；
[0016]R6包括氢、C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基、含0～3个杂原子的螺环烷基、C
4-6
环酮、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、芳基或杂芳基，其中，C
1-6
烷基被以下任意一个或多个取代基取代：卤素、C
3-6
环烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、芳基、杂芳基、-C(O)OC
1-6
烷基和-C(O)NR
15
R
16
，芳基和杂芳基被以下任意一个或多个取代基取代：卤素、C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、-OC
1-6
烷基和-NR
17
R
18
；
[0017]R7包括H、C
1-6
烷基或C
3-6
环烷基，R8包括H、C
1-6
烷基或C
3-6
环烷基，或R7、R8和N原子形成含有1个或2个杂原子的饱和环；
[0018]R9包括H、C
1-6
烷基或C
3-6
环烷基，R
10
包括H、C
1-6本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种哌嗪酮取代物或其衍生物，其特征在于，所述哌嗪酮取代物的化学式如下：其中，X包括N或S；Y包括NR3或CR4；R1包括R2包括杂芳基，其中，杂芳基被以下任意一个或多个取代基取代：卤素、氰基、C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、-OC
1-6
烷基和-NR7R8；R3包括H、C
1-6
烷基或C
3-6
环烷基；R4包括H、卤素、氰基、甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基；R5包括氢、C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基、含1个杂原子的饱和环、含0～3个杂原子的螺环烷基、环酮、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、芳基、杂芳基、-C(O)C
1-6
烷基、-C(O)C
3-6
环烷基、-C(O)C
2-6
烯基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-SO2C
1-6
烷基、-SO2C
3-6
环烷基、-SO2芳基或-SO2杂芳基，其中，C
1-6
烷基被以下任意一个或多个取代基取代：氢、卤素、C
3-6
环烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、芳基、杂芳基、-C(O)OC
1-6
烷基和-C(O)NR9R
10
，芳基和杂芳基被以下任意一个或多个取代基取代：卤素、C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、-OC
1-6
烷基和-NR
11
R
12
，C
3-6
环烷基被以下任意一个或多个取代基取代：氢、甲基、羟基、氧、卤素和-NR
13
R
14
，含1个杂原子的饱和环上的杂原子被以下任意一个或多个取代基取代：氢、甲基和氧；R6包括氢、C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基、含0～3个杂原子的螺环烷基、C
4-6
环酮、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、芳基或杂芳基，其中，C
1-6
烷基被以下任意一个或多个取代基取代：卤素、C
3-6
环烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、芳基、杂芳基、-C(O)OC
1-6
烷基和-C(O)NR
15
R
16
，芳基和杂芳基被以下任意一个或多个取代基取代：卤素、C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、-OC
1-6
烷基和-NR
17
R
18
；R7包括H、C
1-6
烷基或C
3-6
环烷基，R8包括H、C
1-6
烷基或C
3-6
环烷基，或R7、R8和N原子形成含有1个或2个杂原子的饱和环；R9包括H、C
1-6
烷基或C
3-6
环烷基，R
10
包括H、C
1-6
烷基或C
3-6
环烷基，或R9、R
10
和N原子形成含有1个或2个杂原子的饱和环；R
11
包括H、C
1-6
烷基或C
3-6
环烷基，R
12
包括H、C
1-6
烷基或C
3-6
环烷基，或R
11
、R
12
和N原子形成含有1个或2个杂原子的饱和环；R
13
包括H、C
1-6
烷基或C
3-6
环烷基，R
14
包括H、C
1-6
烷基或C
3-6
环烷基，或R
13
、R
14
和N原子形成含有1个或2个杂原子的4-7元饱和环；R
15
包括H、C
1-6
烷基或C
3-6
环烷基，R
16
包括H、C
1-6
烷基或C
3-6
环烷基，或R
15
、R
16
和N原子形成
含有1个或2个杂原子的4-7元饱和环；R
17
包括H、C
1-6
烷基或C
3-6
环烷基，R
18
包括H、C
1-6
烷基或C
3-6
环烷基，或R
17
、R
18
和N原子形成含有1个或2个杂原子的4-7元饱和环；所述衍生物包括所述哌嗪酮取代物的溶剂合物、所述哌嗪酮取代物药学上可接受的盐或所述哌嗪酮取代物药学上可接受的盐的溶剂合物。2.根据权利要求1所述的哌嗪酮取代物或其衍生物，其特征在于，所述哌嗪酮取代物的结构单元包括3.根据权利要求2所述的哌嗪酮取代物或其衍生物，其特征在于，所述R2包括其中，Z包括N或CH；R
19
包括卤素、氰基、C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、-OC
1-6
烷基或-NR
17
R
18
；R
20
包括H、卤素、甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。4.根据权利要求3所述的哌嗪酮取代物或其衍生物，其特征在于，所述R5包括氢、甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、C
3-6
环烷基、含1个杂原子的饱和环、含0～3个杂原子的螺环烷基、C
4-6
环酮、芳基、杂芳基、-C(O)C
1-6
烷基、-C(O)C
3-6
环烷基、-C(O)C
2-6
烯基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-SO2C
1-3
烷基、-SO2C
3-6
环烷基、-SO2芳基或-SO2杂芳基，其中，甲基和乙基被以下任意一个或多个取代基取代：氢、卤素、C
3-6
环烷基、羟基、-C(O)OC
1-4
烷基和-C(O)NR9R
10
，C
3-6
环烷基被以下任意一个或多个取代基取代：氢、甲基、羟基、卤素和-NR
13
R
14
，含1个杂原子的饱和环上的杂原子被以下任意一个或多个取代基取代：氢、甲基和氧；所述R6包括氢、C
1-2
烷基、C
3-6
环烷基、含0～3个杂原子的螺环烷基、C
4-6
环酮、芳基或杂芳基，其中，C
1-2
烷基被以下任意一个或多个取代基取代：卤素、C
3-6
环烷基、羟基、-C(O)OC
1-4
烷基和-C(O)NR
15
R
16
；所述R9包括H、C
1-2
烷基或C
3-6
环烷基，R
10
包括H、C
1-2
烷基或C
3-6
环烷基，或R9、R
10
和N原子形成含有1个或2个杂原子的4～7元饱和环；所述R
13
包括H、C
1-2
烷基或C
3-6
环烷基，R
14
包括H、C
1-2
烷基或C
3-6
环烷基，或R9、R
10
和N原子形成含有1个或2个杂原子的4～7元饱和环；所述R
15
包括H、C
1-2
烷基或C
3-6
环烷基，R
16
包括H、C
1-2
烷基或C
3-6
环烷基，或R9、R
10
和N原子形成含有1个或2个杂原子的4～7元饱和环。5.根据权利要求4所述的哌嗪酮取代物或其衍生物，其特征在于，所述哌嗪酮取代物的
结构单元包括包括6.根据权利要求5所述的哌嗪酮取代物或其衍生物，其特征在于，所述R2包括包括7.根据权利要求6所述的哌嗪酮取代物或其衍生物，其特征在于，所述R5包括氢、甲基、乙基、2,2,2-三氟乙基、烯丙基、炔丙基、环丙甲基、环丁甲基、环戊甲基、环己甲基、2-吗啉基-2-氧代乙基、2-氨基-2-氧代乙基、2-(二甲氨基)-2-氧代乙基、2-甲氧基-2-氧代乙基、2-乙氧基-2-氧代乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4-羟基环己基、反式4-羟基环己基、顺式4-羟基环己基、1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基、4-氧化环己基、4-(二甲氨基)环己基、4-(二乙氨基)环己基、4-(吡咯烷-1-基)环己基、4,4-二氟环己基、4,4-二甲基环己基、1-甲基哌啶-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-噻喃-4-基、1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基、叔丁氧羰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁基甲酰基、2-羟基丙酰基、环丙甲酰基、环丁甲酰基、环戊甲酰基、环己甲酰基、丙烯酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基或环丙基磺酰基；所述R6包括氢、甲基、乙基、2,2,2-三氟乙基、烯丙基、炔丙基、环丙甲基、环丁甲基、环戊甲基、环己甲基、2-吗啉基-2-氧代乙基、2-(二甲氨基)-2-氧代乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4-羟基环己基、反式4-羟基环己基、顺式4-羟基环己基、1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基、4-氧化环己基、4-(二甲氨基)环己基、4-(二乙氨基)环己基、4-(吡咯烷-1-基)环己基、4,4-二氟环己基、4,4-二甲基环己基、苯基、吡啶-2-基、噻唑-2-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基。8.根据权利要求7所述的哌嗪酮取代物或其衍生物，其特征在于，所述哌嗪酮取代物的结构式包括：
9.一种哌嗪酮取代物的制备方法，其特征在于，所述哌嗪酮取代物的制备方法包括以R1取代2-氯-4-吗啉基噻吩[3,2-d]并嘧啶-6-甲醇中的-OH，以R2取代2-氯-4-吗啉基噻吩[3,2-d]并嘧啶-6-甲醇中的-Cl；其中，R1包括R2包括杂芳基，其中，杂芳基被以下任意一个或多个取代基取代：卤素、氰基、C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、-OC
1-6
烷基和-NR7R8；R5包括氢、C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基、含1个杂原子的饱和环、含0～3个杂原子的螺环烷基、环酮、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、芳基、杂芳基、-C(O)C
1-6
烷基、-C(O)C
3-6
环烷基、-C(O)C
2-6
烯基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-SO2C
1-6
烷基、-SO2C
3-6
环烷基、-SO2芳基或-SO2杂芳基，其中，C
...

【专利技术属性】
技术研发人员：王宁宇，余洛汀，左玮琼，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：