包含左甲状腺素和二羧酸的共晶体制造技术

本发明专利技术涉及包含左甲状腺素和二羧酸、优选L

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含左甲状腺素和二羧酸的共晶体
专利

[0001]本专利技术涉及包含左甲状腺素和二羧酸、优选L
‑
酒石酸或草酸的共晶体，及其制备方法。此外，本专利技术涉及药物组合物，其包含本专利技术的共晶体和至少一种药学上可接受的赋形剂，所述共晶体优选包含左甲状腺素和L
‑
酒石酸或草酸。本专利技术的药物组合物可用作药物，特别是用于治疗甲状腺功能减退的药物。
[0002]专利技术背景
[0003]左甲状腺素主要用作治疗甲状腺功能减退的替代疗法。它是一种合成甲状腺激素，其发挥与甲状腺中产生的内源性左甲状腺素相同的生理作用，从而在存在缺陷时维持正常的左甲状腺素水平。
[0004]它还适用于在治疗或预防各种类型的甲状腺功能正常性甲状腺肿中抑制垂体TSH。
[0005]迄今为止，最流行的左甲状腺素制剂是速释片剂。市售的左甲状腺素钠片剂含有五水合物形式的活性剂。左甲状腺素钠五水合物可以由式A中所示的化学结构表示
[0006][0007]左甲状腺素钠片剂是具有25至300微克的不同强度的低剂量药物。除此之外，低剂量左甲状腺素钠还被归类为窄治疗指数(NTI)药物。NTI药物在血液中的最小毒性浓度和最小有效浓度方面具有小于2倍的差异，并且药物产品的安全和有效使用需要仔细的剂量滴定和患者监测。由于左甲状腺素钠是低剂量的NTI药物，在制造过程中出现通常可接受水平的化学降解、均匀性或损失，可能导致左甲状腺素钠片剂的效力不足或过高，这可能具有不利的临床后果，影响产品的功效和安全性。治疗过度或治疗不足可能对生长和发育、心血管功能、骨代谢、生殖功能、认知功能、情绪状态、胃肠功能以及葡萄糖和脂质代谢等产生影响。
[0008]自从1950年在左甲状腺素钠片剂中引入市场以来，若干不同的制造商多次召回了它们。大多数召回的根据是左甲状腺素钠五水合物药物物质的化学不稳定性，导致在有效期之前不能满足含量均匀性和效力规格。
[0009]特别是，本专利技术的专利技术人发现，当经受压力和/或温度应力时，市售的左甲状腺素钠五水合物在物理和化学上是不稳定的，这对于通常涉及这类条件的药物加工是关键的。
[0010]左甲状腺素钠五水合物的化学不稳定性也是科学出版物的主题。例如，Mazen Lee Hamad等人“Impact of hydration state and molecular oxygen on the chemical stability of levothyroxine sodium”Pharm Dev Technol,2015；20(3):314
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319提示在分子氧存在下将左甲状腺素钠五水合物暴露于干燥条件导致显著的降解。因此，将左甲状
腺素钠五水合物与某些赋形剂，特别是吸湿性赋形剂一起配制，可诱导化学降解。
[0011]对于许多患者，左甲状腺素是没有替代品的救命药物，并且一旦患者开始服用左甲状腺素，大多数患者将在他们的剩余生命中继续需要该药物。因此，需要一种左甲状腺素片剂，其具有高产品质量，并确保依赖左甲状腺素替代的患者的高安全性和功效标准。
[0012]专利技术概述
[0013]本专利技术的目的在于提供一种改进的左甲状腺素药物产品。这是通过提供一种物理和化学稳定的左甲状腺素的物理形式来实现的，该形式在左甲状腺素片剂的整个贮存期限内保持可靠的效力。特别是，本专利技术提供了一种改进的左甲状腺素的固态形式，例如左甲状腺素的晶体形式，其在化学上和物理上比左甲状腺素钠五水合物更稳定，所述左甲状腺素钠五水合物是目前市售的左甲状腺素形式。
[0014]本专利技术提供了包含左甲状腺素和二羧酸的共晶体，所述二羧酸优选为C2‑8二羧酸，更优选为C2‑6二羧酸，其选自己二酸、天冬氨酸、富马酸、谷氨酸、戊二酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、草酸、琥珀酸和酒石酸。特别是，本专利技术提供了包含左甲状腺素和二羧酸(优选选自天冬氨酸、富马酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、草酸、琥珀酸和酒石酸的C2‑4二羧酸)的共晶体。在另一个实施方案中，本专利技术涉及包含左甲状腺素和二羧酸(优选选自天冬氨酸、富马酸、马来酸、苹果酸、琥珀酸和酒石酸的C4二羧酸)的共晶体。更优选地，本专利技术涉及包含左甲状腺素与L
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酒石酸或草酸的共晶体，最优选地，本专利技术涉及包含左甲状腺素和L
‑
酒石酸的共晶。
[0015]本专利技术的共晶体，特别是包含左甲状腺素与L
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酒石酸或草酸的共晶体，与市售的左甲状腺素钠五水合物相比，在各种条件下在化学和物理上更稳定。
[0016]例如，当在分子氧存在下经受干燥条件时，它们更稳定，而左甲状腺素钠五水合物脱水，随后在相同条件下非常快速地分解。这是特别相关的，因为将左甲状腺素钠五水合物或本专利技术的左甲状腺素共晶体与吸湿性赋形剂配制就类似于使药物物质经受干燥条件。对于左甲状腺素钠五水合物，还必须仔细选择干燥条件，而本专利技术的共晶不需要特别注意。
[0017]此外，与商业左甲状腺素钠五水合物相比，本专利技术的共晶体，特别是包含左甲状腺素与L
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酒石酸或草酸的共晶体，在暴露于压力时在物理和化学上更稳定。虽然压制(例如在压片过程中)对左甲状腺素钠五水合物的化学和物理稳定性具有负面影响，但是本专利技术的共晶体在物理和化学上都保持稳定。
[0018]最后但并非最不重要的是，本专利技术的共晶体，特别是包含左甲状腺素和L
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酒石酸的共晶体，与左甲状腺素钠五水合物相比，对温度应力也更稳定。片剂制造过程中的若干方法如研磨和干燥包括放热。因此，在温度应力下药物保持稳定是非常重要的。
[0019]尽管在制造过程中以及配制、包装和储存左甲状腺素钠五水合物时必须特别小心，但本专利技术的共晶体由于其改善的物理和化学稳定性而可以用标准化的方法和设备制造。因此，本专利技术的左甲状腺素共晶体使得可以直接制备在整个贮存期限内具有恒定效力的安全有效的左甲状腺素药物。
[0020]缩写
[0021]PXRD
ꢀꢀ
射线衍射图
[0022]SXRD
ꢀꢀ
[0023]DSC
ꢀꢀ
[0024]TGA
ꢀꢀ
法
[0025]NMR
ꢀꢀ
[0026]RT
ꢀꢀ
[0027]RH
ꢀꢀ
[0028]GC
ꢀꢀ
[0029]MS
ꢀꢀ
[0030]rpm
ꢀꢀ
[0031]EtOH
ꢀꢀ
[0032]定义
[0033]本文所用的术语“左甲状腺素”(也称为“L
‑
甲状腺素、四碘甲状腺原氨酸和“T
4”)是指(S)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
(4
‑
羟基
‑
3,5
‑
二碘苯氧基)
‑
3,5
‑
二碘苯基)丙酸或O
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.共晶体，其包含左甲状腺素和二羧酸。2.权利要求1的共晶体，其中所述二羧酸是C2‑8二羧酸。3.权利要求1的共晶体，其中所述二羧酸是C2‑6二羧酸。4.权利要求1的共晶体，其中所述二羧酸是C2‑4二羧酸。5.权利要求1的共晶体，其中所述二羧酸是C4二羧酸。6.如权利要求1至3中任一项所定义的共晶体，其中所述二羧酸选自己二酸、天冬氨酸、富马酸、谷氨酸、戊二酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、草酸、琥珀酸和酒石酸。7.如前述权利要求任一项中所定义的共晶体，其中所述二羧酸是L
‑
酒石酸。8.如权利要求7所定义的包含左甲状腺素和L
‑
酒石酸的共晶体，其特征在于当在20至30℃范围内的温度用具有0.15419nm波长的Cu
‑
Kα
1,2
辐射测定时，其具有包括在以下2
‑
θ角的反射的粉末X射线衍射图：(3.7
±
0.2)
°
、(20.3
±
0.2)
°
和(22.9
±
0.2)
°
。9.权利要求8的共晶体，其特征在于当在20至30℃范围内的温度用具有0.15419nm波长的Cu
‑
Kα
1,2
辐射测定时，其具有包括在以下2
‑
θ角的另外的反射的粉末X射线衍射图：(12.6
±
0.2)
°
和/或(17.9
±
0.2)
°
。10.如权利要求7至9中任一项所定义的共晶体，其特征在于当在20至30℃范围内的温度用金刚石ATR池测定时，其具有包括在(3471
±
4)cm
‑1、(1769
±
4)cm
‑1、(1586
±
4)cm
‑1、(1433
±
4)cm
‑1和(1221
±
4)cm
‑1处的峰的FTIR图谱。11.如权利要求7至10中任一项所定义的共晶体，其特征在于当在20至30℃范围内的温度和785nm的波长测定时，其具有包括在如下波数处的峰的拉曼光谱：(1732
±
4)cm
‑1、(1587
±
4)cm
‑1、(1242
±
4)cm
‑1、(1056
±
4)cm
‑1和(823
±
4)cm
‑1。12.如权利要求7至11中任一项所定义的共晶体，其中左甲状腺素和L
‑
酒石酸的摩尔比为1.0:0.8
‑
1.2。13.如权利要求7至12中任一项所定义的共晶体，其特征在于其为乙醇溶剂化物。14.权利要求13的共晶体，其中左甲状腺素、L
‑
酒石酸和乙醇的摩尔比为1.0:0.8
‑
1.2:0.8
‑
1.2。15.如权利要求7所定义的包含左甲状腺素和L
‑
酒石酸的共晶体，其还包含L
‑
乳酸。16.权利要求15的共晶体，其特征在于当在20至30℃范围内的温度用0.15419nm波长的Cu
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Kα
1,2
辐射测定时，其具有包括在以下2
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：桑多斯股份公司，
类型：发明
国别省市：