用于跨血脑屏障递送的乙酰化前药制造技术

本公开涉及包含衍生自具有羟基或氨基部分的母体化合物的化合物的药物组合物，其中，母体化合物中的羟基以酯形式存在于化合物中，或母体化合物中的氨基以酰胺形式存在于化合物中，以及它们在预防或治疗神经疾病中的用途。途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于跨血脑屏障递送的乙酰化前药
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2018年4月20日提交的美国临时专利申请第62/660,365号的权益。上述申请的全部教导通过引用合并于此。
[0003]背景
[0004]血脑屏障(BBB)限制了大多数血液中的分子进入大脑。脑摄取可以通过几种转运机制实现：简单扩散；通过浓度平衡扩散；利用浓度平衡促进化合物附着在膜蛋白载体上的易化扩散；以及主动转运，其需要能量以使运动能够抵抗浓度梯度。
[0005]虽然假定一些小分子可以穿过BBB自由地转运，但大多数治疗药物包括大分子都不能穿过BBB。的确，BBB是阻碍脑疾病的新疗法或使脑成像的新放射性药物的发展的根本问题。同时，BBB是一种有效的防御机制
‑
控制认知和功能的大脑复杂网络受到BBB的保护免受毒素的侵害。
[0006]促进治疗药物转运的一种方法是破坏BBB。例如，动脉内甘露醇注射液对BBB的渗透破坏有时是将治疗药物递送到脑组织或用于某些脑部疾病和受伤以减轻因脑内水肿引起的压力的关键步骤。渗透性BBB开放是由渗透性诱导的脑血管内皮细胞的收缩和随之而来的内皮间紧密连接的可逆扩展介导的。渗透治疗减少了达到对变性细胞的治疗效果所需的药物总剂量，从而降低了对周围器官产生不利影响的可能性。但是，长时间的BBB破坏可能会导致脑损伤。甘露醇控制的暂时性BBB破坏可能是高度可变的，并且可能影响局部药物沉积。
[0007]因此，仍然需要能够穿过血脑屏障进入大脑的化合物和组合物。

技术实现思路
/>[0008]本文公开了提供影响特定的脑功能的化合物(例如，治疗性神经递质和配体)增加的脑渗透性的化合物和组合物。
[0009]一方面，本专利技术涉及药物组合物，其包含衍生自具有羟基或胺部分的母体化合物的化合物，其中母体化合物中的羟基以酯(例如乙酰基酯)或碳酸酯形式存在；或母体化合物中的胺以酰胺(例如N
‑
乙酰基胺)形式存在。
[0010]在另一方面，本专利技术涉及治疗或预防生物体中的神经疾病的方法，其包括给予本文公开的化合物或组合物。
[0011]在另一方面，本专利技术涉及治疗或预防生物体中的癌症的方法，其包括给予本文公开的化合物或组合物。
[0012]在另一方面，本专利技术涉及使患有神经疾病的生物体的大脑成像的方法，其包括给予本文公开的化合物或组合物。
[0013]在另一个实施方案中，本文公开的化合物是神经递质或对神经递质的亚类特异的配体如D1至D
16
或HT1至HT6的乙酰化前药。
[0014]在另一个实施方案中，本文公开的化合物是更具亲脂性(例如，通过该化合物的LogP测定)或具有被调节至允许脑渗透的范围内的值的PSA(极性表面积)的乙酰化化合物
(例如，LogP＝1
‑
3；)。
[0015]在另一个实施方案中，本文公开的化合物被设计为允许放射标记或荧光用于成像目的的前药或类似物。
[0016]在一些实施方案中，前药可在同一分子上具有乙酰化的羟基和氨基。
[0017]在一些实施方案中，本文公开的化合物是乙酰化的肽或蛋白质(例如，单克隆抗体)。在一些实施方案中，乙酰化的蛋白质更具亲脂性，这增加了其BBB摄取。
[0018]在一些实施方案中，本文公开的化合物是乙酰化核酸(例如，siRNA，miRNA)。在一些实施方案中，乙酰化的核酸具有增强的BBB摄取。在一些实施方案中，核酸是生物素化的。
[0019]在一些实施方案中，组合物或制剂还包含破坏BBB的赋形剂(例如，甘露醇)。在一些实施方案中，赋形剂可以增强化合物的暂时脑摄取。
[0020]在其他实施方案中，本文公开的化合物被脑膜蛋白识别的分子衍生化，使其能够扩散或主动转运。
[0021]附图简要说明
[0022]图1显示了4
‑
[
18
F]‑
氟肌醇(4
‑
FINO)在正常大鼠中的生物分布。
[0023]图2显示了使用4
‑
[
18
F]‑
氟肌醇在小鼠中不可见的前列腺肿瘤表达的MicroPET图像。
[0024]图3显示了与正常肌肉(下线)相比，4
‑
[
18
F]‑
氟肌醇的肿瘤摄取(上线)。
[0025]图4显示了乙酰化衍生物1在5、30和60分钟时的摄取(％DPG)。
[0026]图5显示了衍生物2在5、30和60分钟时的摄取(％DPG)。
[0027]图6显示了[
18
F]‑
氟甘露醇的时间活性曲线。
[0028]图7显示了使用[
18
F]‑
氟甘露醇的大鼠大脑的MicroPET图像。
[0029]图8显示了D
‑
甘露醇的时间活性曲线。
[0030]图9显示了使用D
‑
甘露醇的大鼠大脑的MicroPET图像。
[0031]图10A
‑
10C显示了在给予[
18
F]‑
N
‑
[2
‑
[3,4
‑
双(乙酰氧基)
‑6‑
氟苯基]乙基]乙酰胺(F
‑
18
‑
6FPBA)(10A)；6
‑
[
18
F]氟多巴胺(10B)；和[
18
F]‑
2,2
‑
二甲基
‑4‑
[2
‑
[(2,2
‑
二甲基
‑1‑
氧代丙基)氨基]乙基]‑
1,2
‑6‑
氟亚苯基丙酸酯(F
‑
18
‑
6FPBPE)(10C)之后10分钟大鼠大脑的MicroPET/CT图像。
[0032]图11A
‑
11C显示了在给予F
‑
18
‑
6FPBA(11A)；6
‑
[
18
F]氟多巴胺(11B)；和F
‑
18
‑
6FPBPE(11C)之后60分钟大鼠大脑的MicroPET/CT图像。
[0033]图12显示了F
‑
18
‑
6FPBA，6
‑
[
18
F]氟多巴胺和F
‑
18
‑
6FPBPE的时间活性曲线。
具体实施方式
[0034]概述
[0035]本文公开了可用于改善血脑屏障(BBB)渗透性差的化合物的脑摄取的化合物、组合物和方法。不希望被理论所束缚，专利技术人发现使用化合物的修饰形式(例如乙酰化形式)增加了其靶向大脑的有效性。专利技术人认识到，该修本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，选自：2.一种化合物，选自：3.一种药物组合物，其包含治疗或诊断有效量的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或溶剂，其中，所述化合物衍生自具有羟基或胺部分的母体化合物，和其中，所述母体化合物中的羟基以酯或碳酸酯的形式存在于化合物中，或所述母体化合物中的胺以烷基胺酰胺的形式存在于化合物中，前提是所述母体化合物不是吗啡，前提是所述母体化合物不是5,5'
‑
((2
‑
羟基丙烷
‑
1,3
‑
二基)双(氧基))双(4
‑
氧代
‑
4H
‑
色烯
‑2‑
羧酸)；前提是所述化合物不是海洛因；前提是所述化合物不是(2S,3R,4R,5S,6R)
‑6‑
(乙酰氧基甲基)
‑3‑
(3
‑
碘苯甲酰胺基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑
2,4,5
‑
三基三乙酸酯；前提是所述化合物不是N
‑
乙酰基β
‑
丙氨酸；和前提是所述化合物不是乙酰胆碱。4.如权利要求3所述的组合物，其中，所述化合物的分子量小于450Da，优选小于300Da。5.如权利要求3
‑
4中任一项所述的组合物，其中，所述化合物的极性表面积小于优选小于
6.如权利要求3
‑
5中任一项所述的组合物，其中，所述母体化合物与水形成小于或等于七个氢键。7.如权利要求3
‑
6中任一项所述的组合物，其中，所述母体化合物中的羟基以酯或碳酸酯的形式存在于化合物中。8.如权利要求3
‑
6中任一项所述的组合物，其中，所述母体化合物中的胺以氨基甲酸酯的形式存在于化合物中。9.如权利要求3
‑
6中任一项所述的组合物，其中，所述母体化合物中的羧酸以酯的形式存在于化合物中。10.如权利要求3
‑
6中任一项所述的组合物，其中，所述母体化合物选自表1，表2或表3中列出的化合物。11.如权利要求3
‑
6中任一项所述的组合物，其中，所述化合物选自：
12.如权利要求3
‑
6中任一项所述的组合物，其中，所述化合物选自：13.如权利要求3
‑
12中任一项所述的组合物，其中，所述化合物还包含放射成像剂。14.如权利要求13所述的组合物，其中，所述放射成像剂是放射性核素。15.如权利要求14所述的组合物，其中，所述放射成像剂选自：3H、
18
F、...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：通用医疗公司，
类型：发明
国别省市：