一种罂粟碱的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种罂粟碱的制备方法。本发明专利技术提供了一种罂粟碱的制备方法，其包括以下步骤：步骤(1)在溶剂中，在环合剂存在下，将如式I所示的化合物进行如下所示的环合反应，得如式II所示的化合物即可；步骤(2)在溶剂中，在脱氢催化剂存在下，将如式II所示的化合物进行如下所述的脱氢反应，得罂粟碱即可；所述的步骤(1)制备得到的如式II所示的化合物不经纯化直接用于步骤(2)。该方法工艺简单、易操作、成本低、适合工业化生产，且产物产率高、纯度高。纯度高。纯度高。

【技术实现步骤摘要】
一种罂粟碱的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种罂粟碱的制备方法。

技术介绍

[0002]盐酸罂粟碱是一种血管扩张药，为非特异性平滑肌解痊剂，特别是对肺动脉、窦动脉、大血管产生非特异性的动脉扩张和平滑肌松弛具有显著的疗效。它直接作用于平滑肌细胞，抑制磷酸二酯酶，增加细胞内环磷酸腺苷 (CAMP)的浓度。
[0003]盐酸罂粟碱的结构式如下所示：
[0004][0005]目前合成盐酸罂粟碱主要有以下方法：
[0006]以3,4-二甲氧基苯乙胺和3,4-二甲氧基苯乙酰氯为起始物料通过酰化、关环、脱氢、成盐等反应得到盐酸罂粟碱，合成路线如下所示：
[0007][0008]第一步酰化反应文献(By Kadam,Hari K.and Tilve,Santosh G.From
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ARKIVOC(Gainesville,FL,United States),(3),184-190；2018)报道收率为76％，第二步关环反应文献(By Kadam,Hari K.and Tilve,Santosh G.From ARKIVOC (Gainesville,FL,United States),(3),184-190；2018)报道收率71％，第三步脱氢反应文献(By Zhang,Kehua et al From Faming Zhuanli Shenqing,105541714, 04May 2016)报道收率为75％，总收率为40％。

技术实现思路

[0009]本专利技术要解决的技术问题是为了克服现有的罂粟碱制备方法工艺复杂、溶剂浪费且产率低的问题，本专利技术提供了与现有技术不同的一种罂粟碱的制备方法。该方法工艺简单、易操作、成本低、适合工业化生产，且产物产率高、纯度高。
[0010]本专利技术提供了一种罂粟碱的制备方法，其包括以下步骤：
[0011]步骤(1)在溶剂中，在环合剂存在下，将如式I所示的化合物进行如下所示的环合反应，得如式II所示的化合物即可；
[0012]步骤(2)在溶剂中，在脱氢催化剂存在下，将如式II所示的化合物进行如下所述的脱氢反应，得罂粟碱即可；
[0013][0014]所述步骤(1)制备得到的如式II所示的化合物不经纯化直接用于步骤 (2)。
[0015]所述的纯化为本领域常规的纯化(例如重结晶或柱层析)。
[0016]在所述的步骤(1)中，所述的溶剂可为甲苯、二甲苯、三甲苯、十氢萘、苯甲酸乙酯和苯甲酸甲酯中的一种或多种，亚砜类溶剂(例如二甲基亚砜) 和酰胺类溶剂(N,N-二甲基甲酰胺)中的一种或多种；优选为甲苯、二甲苯、三甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，更优选为甲苯、二甲苯和三甲苯中的一种或多种。
[0017]在所述的步骤(1)中，所述的溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、十氢萘、苯甲酸乙酯和苯甲酸甲酯中的一种或多种时，所述的环合反应完成后，优选经碱的水溶液洗涤；所述的碱可为本领域常规的碱，例如金属碳酸盐或碱金属的氢氧化钠物；所述碱的水溶液优选为氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液和碳酸钾水溶液，更优选为氢氧化钠水溶液；所述碱的水溶液的浓度为本领域该类操作的常规浓度，以不影响反应即可，例如0.01mol/L。
[0018]在所述的步骤(1)中，所述的环合剂为本领域该类反应的常规环合剂，优选为POCl3、PCl3和PCl5，更优选为POCl3和PCl5。
[0019]在所述的步骤(1)中，所述的如式I所示的化合物在所述的溶剂中的浓度为本领域该类环合反应的常规浓度，优选为0.3～0.7mol/L(例如0.46mol/L 或0.56mol/L)，更优选为0.4-0.6mol/L。
[0020]在所述的步骤(1)中，所述的环合剂与如式I所示的化合物的摩尔比为本领域该类环合反应的常规比例，优选为0.5:1～1.0:1(例如0.9:1或0.95:1)，更优选为0.9:1～1.0:1。
[0021]在所述的步骤(1)中，环合反应的温度为本领域该类环合反应的常规反应温度，优选为20～100℃(例如70℃、80℃或90℃)；更优选为60～90℃。
[0022]在所述的步骤(2)中，所述的溶剂可为甲苯、二甲苯、三甲苯、十氢萘、苯甲酸乙酯和苯甲酸甲酯中的一种或多种，亚砜类溶剂(例如二甲基亚砜) 和酰胺类溶剂(N,N-二甲基甲酰胺)中的一种或多种；优选为甲苯、二甲苯、三甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，更优选为甲苯、二甲苯和三甲苯中的一种或多种。
[0023]在所述的步骤(2)中，所述的脱氢催化剂为本领域该类脱氢反应的常规催化剂，优
选为雷尼镍、雷尼钴、氧化钴和Pd-C，更优选为雷尼镍。
[0024]在所述的步骤(2)中，所述的脱氢催化剂与如式I所示的化合的质量比为本领域该类脱氢反应的常规比例，优选为0.1:1～1:1(例如0.22:1或0.95:1)，更优选为0.2:1～1:1。
[0025]在所述的步骤(2)中，所述的脱氢反应的温度为本领域该类脱氢反应的常规反应温度，优选为100～180℃(例如110℃、120℃、130℃、140℃和160℃)，更优选为110～160℃。
[0026]在某一方案中，所述步骤(1)还可包括后处理，所述的后处理可为如下方案(a)、(b)或(c)：方案(a)浓缩除去部分所述的步骤(1)中的溶剂后形成所述的步骤(2)中的溶剂；方案(b)浓缩除去部分或全部所述的步骤(1)中的溶剂后再加入和所述的步骤(1)中的溶剂相同或不同的溶剂，形成所述的步骤(2)中的溶剂；方案(c)直接加入和所述的步骤(1)中的溶剂相同或不同的溶剂，形成所述的步骤(2)中的溶剂。
[0027]在某一方案中，所述步骤(1)中的环合反应完成后，可不经后处理，直接进行所述的步骤(2)中的脱氢反应。本领域技术人员可以理解，此时所述的步骤(1)中的溶剂和所述的步骤(2)中的溶剂相同。
[0028]所述的罂粟碱的制备方法，还可进一步包括步骤A：在溶剂或无溶剂存在时，将3,4-二甲氧基苯乙胺和3,4-二甲氧基苯乙酸进行如下所示的缩合反应，得所述的如式I所示的化合物即可；
[0029][0030]优选地，所述的步骤A制备得到的如式I所示的化合物不经纯化直接用于步骤(1)。
[0031]所述的纯化为本领域常规的纯化(例如重结晶或柱层析)。
[0032]在所述的步骤A中，所述的溶剂为本领域该类缩合反应的常规溶剂，例如甲苯、二甲苯、三甲苯、十氢萘、苯甲酸乙酯和苯甲酸甲酯中的一种或多种，亚砜类溶剂(例如二甲基亚砜)和酰胺类溶剂(N,N-二甲基甲酰胺)中的一种或多种；优选为甲苯、二甲苯、三甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，更优选为甲苯、二甲苯和三甲苯中的一种或多种。
[0033]在所述的步骤A中，所述的溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、十氢萘、苯甲酸乙酯和苯甲酸甲酯中的一种或多种时，所述的缩合反应优选在分水器除水下进行。
[0034]在所述的步骤本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种罂粟碱的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：步骤(1)在溶剂中，在环合剂存在下，将如式I所示的化合物进行如下所示的环合反应，得如式II所示的化合物即可；步骤(2)在溶剂中，在脱氢催化剂存在下，将如式II所示的化合物进行如下所述的脱氢反应，得罂粟碱即可；所述步骤(1)制备得到的如式II所示的化合物不经纯化直接用于步骤(2)。2.如权利要求1所述的罂粟碱的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(1)中，所述的溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、十氢萘、苯甲酸乙酯和苯甲酸甲酯中的一种或多种，亚砜类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种；优选为甲苯、二甲苯、三甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；和/或，在所述的步骤(1)中，所述的环合剂为POCl3、PCl3或PCl5；和/或，在所述的步骤(1)中，所述的如式I所示的化合物在所述的溶剂中的浓度为0.3-0.7mol/L；和/或，在所述的步骤(1)中，所述的环合剂与如式I所示的化合物的摩尔比为0.5:1～1:1；和/或，在所述的步骤(1)中，环合反应的温度为20～100℃；和/或，在所述的步骤(2)中，所述的溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、十氢萘、苯甲酸乙酯和苯甲酸甲酯中的一种或多种，亚砜类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种；优选为甲苯、二甲苯、三甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；和/或，在所述的步骤(2)中，所述的脱氢催化剂为雷尼镍、雷尼钴、氧化钴或Pd-C；和/或，在所述的步骤(2)中，所述的脱氢催化剂与如式I所示的化合物的质量比为0.1:1～1:1；和/或，在所述的步骤(2)中，所述的脱氢反应的温度为100～180℃；和/或，所述步骤(1)还包括后处理，或步骤(1)中的环合反应完成后不经后处理，直接进行所述的步骤(2)中的脱氢反应。3.如权利要求2所述的罂粟碱的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(1)中，所述的溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、十氢萘、苯甲酸乙酯和苯甲酸甲酯中的一种或多种时，所述的环合反应完成后，经碱的水溶液洗涤，所述的碱优选为金属碳酸盐或碱金属的氢氧化物，所述碱的水溶液优选为氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液或碳酸钾水溶液；和/或，在所述的步骤(1)中，所述的环合剂为POCl3或PCl5；和/或，在所述的步骤(1)中，所述的如式I所示的化合物在所述的溶剂中的浓度为0.4-0.6mol/L；和/或，在所述的步骤(1)中，所述的环合剂与如式I所示的化合物的摩尔比为0.9:1～1.0:1；和/或，在所述的步骤(1)中，环合反应的温度为60～90℃；
和/或，在所述的步骤(2)中，所述的脱氢催化剂为雷尼镍；和/或，在所述的步骤(2)中，所述的脱氢催化剂与如式I所示的化合物的质量比为0.2:1～1:1；和/或，在所述的步骤(2)中，所述的脱氢反应的温度为110～160℃；和/或，当所述步骤(1)还包括后处理时，所述步骤(1)的后处理为如下方案(a)、(b)或(c)：方案(a)浓缩除去部分所述的步骤(1)中的溶剂后形成所述的步骤(2)中的溶剂，方案(b)浓缩除去部分或全部所述的步骤(1)中的溶剂后再加入和所述的步骤(1)中的溶剂相同或不同的溶剂，形成所述的步骤(2)中的溶剂，方案(c)直接加入和所述的步骤(1)中的溶剂相同或不同的溶剂形成所述的步骤(2)中的溶剂。4.如权利要求1-3中任一项所述的罂粟碱的制备方法，其特征在于，其还包括步骤A：在溶剂或无溶剂存在时，将3,4-二甲氧基苯乙胺和3,4-二甲氧基苯乙酸进行如下所示的缩合反应，得所述的如式I所示的化合物即可；5.如权利要求4所述的罂粟碱的制备方法，其特征在于，所述的步骤A制备得到的如式I所示的化合物不经纯化直接用于步骤(1...

【专利技术属性】
技术研发人员：张福利，于文帅，杨哲洲，吴泽农，
申请(专利权)人：中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：