一种来氟米特晶型I的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物晶型领域，具体涉及一种来氟米特晶型I的制备方法，具体包括以下步骤：1)将来氟米特溶解于C1

【技术实现步骤摘要】
一种来氟米特晶型I的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物晶型领域，具体涉及一种来氟米特晶型I的制备方法。

技术介绍

[0002]来氟米特片是Aventis Pharma首先研发的一种具有抗增生活性的异恶唑类免疫抑制剂，用于成人类风湿性关节炎，牛皮癣，系统性红斑狼疮等疾病的治疗。
[0003]来氟米特目前有四种晶型报道。专利申请CN1208034A中报道了晶型I和晶型II。晶型I具有特定的X
‑
射线衍射图谱，在2θ角度为16.70
°
、18.90
°
、23.00
°
、23.65
°
和29.05
°
处有强的衍射峰，而在2θ为8.25
°
、12.65
°
、15.00
°
、15.30
°
、18.35
°
、21.25
°
、22.15
°
、24.10
°
、24.65
°
、25.45
°
、26.65
°
、27.40
°
、28.00
°
和28.30
°
处有弱的衍射峰。晶型II具有特定的衍射峰，在2θ角为10.65
°
、14.20
°
、14.80
°
、16.10
°
、21.70
°
、23.15
°
、24.40
°
、24.85
°
、25.50
°
、25.85
°
、26.90
°
和29.85
°
有强的衍射峰，在7.40
°
、9.80
°
、13.10
°
、15.45
°
、16.80
°
、20.70
°
、21.45
°
、22.80
°
、23.85
°
、27.25
°
和28.95
°
有弱的衍射峰。专利申请CN00817283报道了晶型III，晶型III为N
‑
甲基吡咯烷酮的溶剂化合物，不适合药用。专利CN107311954A报道了晶型IV，所述晶型在XRD图谱中上2θ角度为：8.04
°±
0.2
°
、10.83
°±
0.2
°
、14.29
°±
0.2
°
、18.72
°±
0.2
°
、20.48
°±
0.2
°
、24.92
°±
0.2
°
处具有特征衍射峰。
[0004]在10℃
‑
40℃下，晶型I会缓慢转变成晶型II。在50℃以上，晶型II转化为晶型I。晶型I在室温情况下会缓慢转变成晶型II，晶型II在高温下转化成晶型I。目前市场上的原料药多数为晶型I与晶型II的混晶，这不仅影响了原料药和制剂的生产质量，更会影响到制剂的稳定性。晶型IV在室温和高湿高温强光照条件下具有较好的稳定性，但根据热力学原理，通常情况下稳定的晶型具有低的溶解度。同一温度下，溶解度低的晶型稳定性相对较好。尽管来氟米特的晶型I、晶型II和晶型IV在各介质中的溶解度均很低，属于难溶性药物，但晶型IV的溶解度最低，并且晶型IV颗粒较大影响晶体溶解速度和制剂产品的溶出度，也不利于制剂开发。
[0005]专利CN1208034A报道，来氟米特晶体晶型I的制备方法为将不以晶型I存在的来氟米特物或晶型I与来氟米特的其他晶型的混合物加入有机溶剂或有机溶剂与水的混合物中，将所得混合物加热至41℃到有机溶剂的沸点，用水稀释所得溶液或蒸出有机溶剂，使有机溶剂与水的比例为4:1到0.3:1，以及在40℃以上的温度下结晶。较高温度析晶，对来氟米特的析晶收率有较大影响。
[0006]基于这种情况，筛选并开发高稳定性的来氟米特晶型及其制备方法，对于来氟米特药物的开发具有重大意义。

技术实现思路

[0007]本专利技术针对现有技术的不足，提供了一种来氟米特晶型I的制备方法，包括如下步骤：
[0008]1)将来氟米特溶解于C1
‑
C4的醇类溶剂和二甲基亚砜的混合溶剂，或将来氟米特
溶于C1
‑
C4的醇类溶剂、二甲基亚砜和水的混合溶剂；
[0009]2)降温析出晶体，过滤得到固体，固体干燥得到来氟米特晶型I。
[0010]本专利技术优选的来氟米特晶型I的制备方法，包括如下步骤：
[0011]1)将来氟米特加热溶解于C1
‑
C4的醇类溶剂和二甲基亚砜的混合溶剂，或将来氟米特加热溶解于C1
‑
C4的醇类溶剂、二甲基亚砜和水的混合溶剂；
[0012]2)用水稀释所得溶液，使有机溶剂与水的体积比为1:1.0～1:5.0，优选为1:2.5；
[0013]3)降温至0
‑
10℃析出晶体，过滤得到固体，固体干燥得到来氟米特晶型I。
[0014]其中，C1
‑
C4的醇类溶剂和二甲基亚砜的体积比选自10:1～1:1，优选3:1～5:1。
[0015]其中，加热溶解温度为40～100℃，优选50～70℃。
[0016]其中，降温析出晶体的温度为0～40℃，优选0～10℃。
[0017]其中，C1
‑
C4的醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，优选乙醇。
[0018]本专利技术的有益效果在于：本专利技术提供的晶型I制备方法，避免了晶型I生产过程中出现混晶，并且制备得到晶体粒度较小，稳定性好，压片后的制剂产品溶出度较高。
附图说明
[0019]图1是来氟米特晶型I的XRD图谱；
[0020]图2是来氟米特晶型I和晶型II混晶的XRD图谱；
[0021]图3是实施例5制备的来氟米特的粒度分布图谱；
[0022]图4是对比例2制备的来氟米特的粒度分布图谱；
[0023]图5是对比例3制备的来氟米特的粒度分布图谱。
具体实施方式
[0024]为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本专利技术的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
[0025]对比例1：CN107311954A实施例16
[0026]分别称量来氟米特晶型IV0.5g，乳糖6.2g，交联聚维酮0.75g，二氧化硅25mg和硬脂酸镁25mg。在来氟米特晶型IV中，依次加入乳糖，交联聚维酮，再加入二氧化硅，硬本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种来氟米特晶型I的制备方法，包括以下步骤：1)将来氟米特溶于C1
‑
C4的醇类溶剂和二甲基亚砜的混合溶剂，或将来氟米特溶于C1
‑
C4的醇类溶剂、二甲基亚砜和水的混合溶剂；2)降温析出晶体，过滤得到固体，固体干燥得到来氟米特晶型I。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)将来氟米特加热溶解于C1
‑
C4的醇类溶剂和二甲基亚砜的混合溶剂，或将来氟米特加热溶解于C1
‑
C4的醇类溶剂、二甲基亚砜和水的混合溶剂；2)用水稀释所得溶液，使有机溶剂与水的体积比...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯芮茂，奚灏瀛，张成海，
申请(专利权)人：美罗药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：