一种靶向肝细胞癌的紫杉醇半乳糖胺缀合物、纳米粒及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种靶向肝细胞癌的紫杉醇半乳糖胺缀合物、纳米粒及其制备方法和应用，属于生物医用材料及药物制剂技术领域。本发明专利技术通过制备得到紫杉醇半乳糖胺缀合物，其具有亲疏水结构可自组装成纳米粒，并兼具主动与被动靶向肝细胞癌的作用。以药物本身作为载体，载药量高，质量可控且避免了辅料引起的代谢困难和毒副作用，经实验证明，其在体内外中均表现出良好的抗肝细胞癌作用。同时，紫杉醇半乳糖胺缀合物原料较为廉价、制备方法简单，不需要复杂昂贵设备，且反应条件温和，具有较强可操作性，促进临床应用和工业化生产，因此具有良好的实际应用之价值。的实际应用之价值。的实际应用之价值。

【技术实现步骤摘要】
一种靶向肝细胞癌的紫杉醇半乳糖胺缀合物、纳米粒及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于生物医用材料及药物制剂
，具体涉及一种靶向肝细胞癌的紫杉醇半乳糖胺缀合物、纳米粒及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
[0003]肝细胞癌是肝脏最常见的原发性恶性肿瘤之一，病死率在恶性肿瘤死亡率中位居第二。手术，放疗和化疗是三大常规治疗方法。由于手术和放疗存在低切除率、高复发率、不经济等缺点，肝细胞癌的化疗仍十分重要。然而传统的化疗药物靶向性差、副作用严重，研究新型肝癌靶向制剂成为焦点。
[0004]在过去十几年里，纳米药物递送系统在癌症治疗领域表现出巨大的临床应用潜力。主要包括纳米粒、脂质体、聚合物胶束、树枝状大分子等。肿瘤组织中结构完整性差、血管壁间隙较宽且淋巴回流缺失。静脉注射合适尺寸的纳米粒子时，它们可优先通过渗漏的肿瘤的血管到肿瘤组织中，由于淋巴回流减少而保留在肿瘤组织中。从而增强药物靶向性，降低毒副作用，提高药物生物利用度和治疗效果。目前，已有多种纳米制剂获批上市。然而由于纳米载体种类、比例、形状及粒径大小分布、制备工艺的独特性等，不易实现大规模工业化生产。纳米粒子载药量低，载体材料用量大且没有药效。大量辅料的使用会引起不必要的代谢问题和毒副作用。这些因素极大地限制了纳米药物的临床转化和广泛应用。基于小分子的纳米药物作为一种新型高效的纳米药物递送系统越来越受到青睐。低分子量的药物或药物衍生物在水溶液中自发组装成稳定的超分子纳米聚集体。具有以下优势：药物直接形成纳米粒子，载药量高，同时避免了载体材料引入造成的毒副作用；制剂质量可控，制备工艺相对简单，易于大规模工业化生产。
[0005]用各种细胞间活性配体修饰纳米粒子可实现主动靶向肿瘤作用。去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)是一种跨膜蛋白，在肝癌细胞表面高度表达，极少在正常细胞表面表达。能专一性识别和结合末端含有半乳糖基和N
‑
乙酰葡糖胺残基的糖蛋白或其他分子。因此，半乳糖或N
‑
乙酰氨基半乳糖修饰的药物可被ASGPR特异性识别、结合并内吞。并且ASGPR介导的识别和内化具有簇苷效应。

技术实现思路

[0006]针对现有技术存在的问题，本专利技术提供一种靶向肝细胞癌的紫杉醇半乳糖胺缀合物、纳米粒及其制备方法和应用。本专利技术通过制备得到紫杉醇半乳糖胺缀合物作为前药化合物，其具有亲疏水结构可自组装成纳米粒，并兼具主动与被动靶向肝细胞癌的作用。本专利技术以药物本身作为载体，载药量高，质量可控且避免了辅料引起的代谢困难和毒副作用，经
实验证明，其在体内外中均表现出良好的抗肝细胞癌作用，因此具有良好的实际应用之价值。
[0007]具体的，本专利技术涉及以下技术方案：
[0008]本专利技术的第一个方面，提供一种紫杉醇半乳糖胺缀合物，所述紫杉醇半乳糖胺缀合物具有如下式1或式2所示结构：
[0009][0010]需要说明的是，上述紫杉醇半乳糖胺缀合物的结构特点是以季戊四醇为基础，以丁二酰结构单元连接肝靶向配体以及抗癌药物紫杉醇，本领域技术人员基于常规认知将紫杉醇替换为其他抗癌药物同样属于本专利技术的保护范围。
[0011]本专利技术的第二个方面，提供上述紫杉醇半乳糖胺缀合物的制备方法，所述制备方法包括：以季戊四醇为基础，以丁二酰结构单元连接肝靶向配体与抗癌药物。苯甲醛将季戊四醇的两个羟基保护起来，然后引入丁二酰紫杉醇与硬脂酸，接着用FeCl3进行脱保护与丁二酸酐反应引入羧基，最后与两个半乳糖胺发生酰胺化反应得到式1所示紫杉醇半乳糖胺缀合物；
[0012]季戊四醇的一个羟基与丁二酰紫杉醇发生酯化反应，然后与丁二酸酐反应引入羧基，最后与三个半乳糖胺发生酰胺化反应得到式2所示紫杉醇半乳糖胺缀合物。
[0013]其合成路线如下：
[0014][0015][0016]具体的，式1所示紫杉醇半乳糖胺缀合物的制备方法包括：
[0017]S1、丁二酰紫杉醇和季戊四醇单缩苯甲醛、4
‑
二甲氨基吡啶(DMAP)和1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺(EDC)溶于有机溶剂，搅拌反应，得式3化合物；
[0018]S2、式3化合物和三乙胺(Et3N)溶于有机溶剂，加入硬脂酰氯，反应制得式4化合物；
[0019]S3、所述式4化合物和FeCl3溶于有机溶剂中搅拌反应，制得式5化合物；
[0020]S4、所述式5化合物、丁二酸酐、4
‑
二甲氨基吡啶、三乙胺溶于有机溶剂，冰浴反应，制得式6化合物；
[0021]S5、所述式6化合物、HATU、三乙胺溶于有机溶剂中，冰浴活化；半乳糖胺和三乙胺溶于有机溶剂，室温搅拌后，将上述溶液缓慢滴入到活化溶液中，转移到室温继续搅拌反应，即得前药化合物1(式1)。
[0022]式2所示紫杉醇半乳糖胺缀合物的制备方法，具体包括：
[0023]S1、丁二酰紫杉醇和季戊四醇溶于有机溶剂，加入4
‑
二甲氨基吡啶和1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺，搅拌反应，制得式7化合物；
[0024]S2、所述式7化合物、丁二酸酐、4
‑
二甲氨基吡啶和三乙胺溶于有机溶剂进行冰浴反应，制得式8化合物；
[0025]S3、式8化合物、HATU、三乙胺溶于有机溶剂，冰浴活化；半乳糖胺和三乙胺溶于有机溶剂，室温搅拌后，将上述溶液缓慢滴入到活化溶液中，转移到室温继续搅拌反应，即得前药化合物2(式2)。
[0026]本专利技术的第三个方面，提供上述紫杉醇半乳糖胺缀合物制备纳米粒中的应用。
[0027]本专利技术的第四个方面，提供一种纳米粒，所述纳米粒为上述紫杉醇半乳糖胺缀合物经溶剂沉淀法自组装制得。
[0028]本专利技术的第五个方面，提供上述纳米粒的制备方法，所述制备方法包括：将上述紫杉醇半乳糖胺缀合物溶于有机溶剂中，缓慢滴入水中，搅拌、透析、冻干即得。
[0029]本专利技术的第六个方面，提供上述紫杉醇半乳糖胺缀合物和/或纳米粒在制备抗癌药物中的应用。
[0030]所述癌症为宫颈癌或肝细胞癌，优选的，所述癌症为肝细胞癌。由于本专利技术制得的紫杉醇半乳糖胺缀合物前药，同时具有亲疏水结构可自组装成纳米粒，其兼具主动与被动靶向肝细胞癌的作用，因此，所述抗癌药物为肝细胞癌靶向药物。具体的，肝癌细胞可以是人肝癌HepG2细胞。
[0031]以上一个或多个技术方案的有益技术效果：
[0032]上述技术方案提供一种靶向肝细胞癌的紫杉醇半乳糖胺缀合物，其同时具有亲疏水结构可自组装成纳米粒，并兼具主动与被动靶向肝细胞癌的作用。制备的纳米粒大小均匀，载药量高，同时避免了载体材料引入造成的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种紫杉醇半乳糖胺缀合物，其特征在于，所述紫杉醇半乳糖胺缀合物具有如下式1或式2所示结构：2.权利要求1所述紫杉醇半乳糖胺缀合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：以季戊四醇为基础，以丁二酰结构单元连接肝靶向配体与抗癌药物。苯甲醛将季戊四醇的两个羟基保护起来，然后引入丁二酰紫杉醇与硬脂酸，接着用FeCl3进行脱保护与丁二酸酐反应引入羧基，最后与两个半乳糖胺发生酰胺化反应得到式1所示紫杉醇半乳糖胺缀合物；季戊四醇的一个羟基与丁二酰紫杉醇发生酯化反应，然后与丁二酸酐反应引入羧基，最后与三个半乳糖胺发生酰胺化反应得到式2所示紫杉醇半乳糖胺缀合物。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述式1所示紫杉醇半乳糖胺缀合物的制备方法包括：S1、丁二酰紫杉醇和季戊四醇单缩苯甲醛、4
‑
二甲氨基吡啶和1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺溶于有机溶剂，搅拌反应，得式3化合物；S2、式3化合物和三乙胺溶于有机溶剂，加入硬脂酰氯，反应制得式4化合物；S3、所述式4化合物和FeCl3溶于有机溶剂中搅拌反应，制得式5化合物；S4、所述式5化合物、丁二酸酐、4
‑
二甲氨基吡啶、三乙胺溶于有机溶剂，冰浴反应，制得式6化合物；S5、所述式6化合物、HATU、三乙胺溶于有机溶剂中，冰浴活化；半乳糖胺和三乙胺溶于有机溶剂，室温搅拌后，将上述溶液缓慢滴入到活化溶液中，转移到室温继续搅拌反应，即得前药化合物1(式1)。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述丁二酰紫杉醇、季戊四醇单缩苯甲醛、4
‑
二甲氨基吡啶和1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺的摩尔比为1:1:0.1～1:2；所述有机溶剂为二氯甲烷，搅拌反应具体条件为：在室温下搅拌12～24小时；所述步骤S2中，所述式3化合物、三乙胺和硬脂酰氯的摩尔比为1:5～10:1.1～2；所述有机溶剂为二氯甲烷；所述硬脂酰氯为硬脂酰氯的二氯甲烷溶液，所述硬脂酰氯加入方式为缓慢加入，具体加入方式为滴加；所述步骤S3中，所述式4化合物与FeCl3的摩尔比为1:4～8；
所述搅拌反应具体条件为：在室温下搅拌1～3小时；所述有机溶剂为二氯甲烷；所述步骤S4中，所述式5化合物、丁二酸酐、4
‑
二甲氨基吡啶、三乙胺的摩尔比为1:3～6:0.5～2:3～8；所述冰浴反应具体条件为：反应15～24小时；所述有机溶剂为二氯甲烷；所述步骤S5中，所述有机溶剂均为N,N
...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘兆鹏，李莎莎，刘超，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：