作为免疫调节剂的三并环化合物制造技术

本申请涉及作为免疫调节剂的三并环化合物，具体涉及通式I和通式II的化合物或其药学上可接受的盐及其药物组合物，所述通式I和通式II的化合物或其药学上可接受的盐及其药物组合物具有吲哚2,3

【技术实现步骤摘要】
作为免疫调节剂的三并环化合物
[0001]本申请是基于申请日为2017年2月20日，申请号为201780011129.4，专利技术名称为“作为免疫调节剂的三并环化合物”的申请的分案申请。
[0002]相关申请的引用
[0003]本申请要求于2016年02月19日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201610094757.0号中国申请专利申请的权益，于2016年04月20日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201610247693.3号中国申请专利申请的权益，于2016年05月16日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201610324408.3号中国申请专利申请的权益，于2016年09月13日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201610821994.2号中国申请专利申请的权益，在此将其各自的全部内容以援引的方式整体并入文本中。


[0004]本申请属于医药领域，具体涉及作为免疫调节剂的三并环化合物或其药学上可接受的盐。
[0005]申请背景
[0006]色氨酸(Trp)为蛋白质、烟酸和神经递质5
‑
羟色胺生物合成所必需的一种氨基酸，吲哚胺2,3
‑
双加氧酶(也称作INDO或IDO)催化将L
‑
色氨酸降解为N
‑
甲酰犬尿氨酸的第一限速步骤。在人体细胞中，IFN
‑
y刺激诱导IDO的激活，导致色氨酸耗尽，从而阻止刚地弓形虫和沙眼衣原体等色氨酸依赖细胞病原体的增长。IDO的活性还对许多肿瘤细胞具有抗增殖作用，在异体肿瘤的排斥反应过程中，已发现体内IDO诱导，表明这种酶在肿瘤排斥过程中可能发挥的作用。
[0007]IDO的小分子抑制剂可被开发以治疗或预防IDO
‑
相关疾病。例如，PCT公开WO 99/29310报道了改变T细胞介导的免疫的方法，包括使用IDO抑制剂改变色氨酸和色氨酸代谢物的局部胞外浓度，所述IDO抑制剂诸如1
‑
甲基
‑
DL
‑
色氨酸、对
‑
(3
‑
苯并呋喃基)
‑
DL
‑
丙氨酸、对
‑
[3
‑
苯并(b)噻吩基]‑
DL
‑
丙氨酸和6
‑
硝基
‑
L
‑
色氨酸)(Munn,1999)。在WO 03/087347中还报道了制备用于提高或降低T细胞耐受性的抗原呈递细胞的方法(Munn,2003)。具有吲哚胺
‑
2,3
‑
双加氧酶(IDO)抑制活性的化合物还在WO 2004/094409、WO 2009/073620、WO 2009/132238、WO2011/056652和WO 2012/142237中报道。特别是，WO 2012/142237的化合物包含一系列具有强力IDO抑制活性的三环(trycyclic)咪唑并异吲哚，其中包括NLG
‑
919，结构式如下所示：
[0008]
技术实现思路

[0009]一方面，本申请提供通式I化合物或其药学上可接受的盐，
[0010][0011]其中，
[0012]环A是杂芳环，X、Y、Z分别独立地选自C、O、N、S原子，且X、Y、Z不同时为C原子，A环可任选地被1或2个R1取代；
[0013]D1为(CR
A1
R
B1
)
P
；
[0014]D2为(CR
A2
R
B2
)
q
、NR3、O、S、SO、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR3C(O)、C(O)NR3、NR3SO2、SO2NR3、NR3C(O)NR4或NR3SO2NR4；
[0015]R2选自H、OH、NR3R4、卤素、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、或3～12元饱和、部分饱和或芳香的单、双或三环基团，所述环基团可任选地包括1、2或3个选自O、N、S的杂原子，所述环可任选地被1、2或3个R取代；
[0016]每个R1可独立地选自OH、NR3R4、卤素、CN、COOH、卤代C1‑6烷基，C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6杂烷基、C3‑6环烷基、卤代C3‑6环烷基、苯基、卤代苯基、5～6元杂芳基或卤代5～6元杂芳基；
[0017]每个R独立选自OH、NR3R4、卤素、氧代基、CN、COOH、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基或6～12元芳基；上述C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基或6～12元芳基可任选地被1或2个OH、卤素、NH2、CN或COOH取代；
[0018]R3和R4分别独立地选自H、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C2‑6烯基、卤代C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C2‑6炔基、C1‑6杂烷基、卤代C1‑6杂烷基、C3‑6环烷基、卤代C3‑6环烷基、苯基、卤代苯基、5～6元杂芳基或卤代5～6元杂芳基；
[0019]R
A1
、R
B1
、R
A2
和R
B2
分别独立地选自H、OH、NH2、卤素、卤代C1‑3烷基或C1‑4烷基；
[0020]p为0、1或2；
[0021]q为0或1。
[0022]在本申请式I化合物的一个实施方式中，环A为噻吩环，所述噻吩环可任选地被1或2个R1取代。
[0023]在本申请式I化合物的一个实施方案中，环A是杂芳环，其可任选地被1或2个R1取代；其中，
[0024]X和Y选自C，Z选自S；或
[0025]X和Z选自C，Y选自S；或
[0026]Y和Z选自C，X选自S；或
[0027]X和Y选自C，Z选自O；或
[0028]X和Z选自C，Y选自O；或
[0029]Y和Z选自C，X选自O；或
[0030]X和Y选自C，Z选自N；或
[0031]X和Z选自C，Y选自N；或
[0032]Y和Z选自C，X选自N；或
[0033]X和Y选自N，Z选自C；或
[0034]X和Z选自N，Y选自C；或
[0035]Y和Z选自N，X选自C；或
[0036]X、Y和Z同时选自N；或
[0037]X选自C，Y选自N，Z选自O；或
[0038]X选自C，Y选自O，Z选自N；或
[0039]X选自N，Y选自C，Z选自O；或
[0040]X选自N，Y选自O，Z选自C；或
[0041]X选自O，Y选自N，Z选自C；或
[0042]X选自O，Y选自C，Z选自N；或
[0043]X选自C，Y选自N，Z选自S；或
[0044]X选自C，Y选自S，Z选自N；或
[0045]X选自N，Y选自C，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式II化合物或其药学上可接受的盐，其中，D1为单键或
‑
(CR
A1
R
B1
)
‑
；D2为单键、
‑
(CR
A2
R
B2
)
‑
、NR3、O、S、SO、SO2或C(O)；R2选自H、OH、NR3R4、卤素、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、或3～12元饱和、部分饱和或芳香的单、双或三环基团，所述环基团可任选地包括1、2或3个选自O、N、S的杂原子，所述环可任选地被1、2或3个R取代；每个R1可独立地选自OH、NR3R4、卤素、CN、COOH、卤代C1‑6烷基，C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6杂烷基、C3‑6环烷基、卤代C3‑6环烷基、苯基、卤代苯基、5～6元杂芳基或卤代5～6元杂芳基；每个R独立地选自OH、NR3R4、卤素、氧代基、CN、COOH、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基或6～12元芳基；上述C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基或6～12元芳基可任选地被1或2个OH、卤素、NH2、CN或COOH取代；R3和R4分别独立地选自H、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C2‑6烯基、卤代C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C2‑6炔基、C1‑6杂烷基、卤代C1‑6杂烷基、C3‑6环烷基、卤代C3‑6环烷基、苯基、卤代苯基、5～6元杂芳基或卤代5～6元杂芳基；R
A1
、R
B1
、R
A2
和R
B2
分别独立地选自H、OH、NH2、卤素、卤代C1‑3烷基或C1‑4烷基。2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，D1为单键、C(CH3)2或
‑
(CHR
A1
)；优选D1为单键、C(CH3)2或CH2。3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，D2为单键、O或
‑
(CHR
A2
)
‑
；优选，D2为单键、O、CH2、CH(OH)或CH(CH3)。4.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
‑
D1‑
D2‑
为单键、
‑
(CHR
A1
)
‑
、
‑
(CR
A1
R
B1
)
‑
(CHR
A2
)
‑
、
‑
(CHR
A1
)
‑
(CHR
A2
)或
‑
(CHR
A1
)
‑
O
‑
；优选
‑
D1‑
D2‑
为单键、
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
、
‑
CH2CH(OH)
‑
、
...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘世岚，王大海，梁贵柏，胡国平，黎健，陈曙辉，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：