BCL-2抑制剂的基于环糊精的制剂制造技术

本发明专利技术涉及包含5

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】BCL
‑
2抑制剂的基于环糊精的制剂
[0001]专利技术背景
[0002]本专利技术涉及包含5
‑
(5
‑
氯
‑2‑
{[(3S)
‑3‑
(吗啉
‑4‑
基甲基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]羰基}苯基)
‑
N
‑
(5
‑
氰基
‑
1，2
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基)
‑
N
‑
(4
‑
羟基苯基)
‑
1，2
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲酰胺的药物组合物，在本文中称作“化合物A”，或其药学上可接受的盐，以及环糊精。更具体地说，本专利技术涉及包含化合物A和环糊精的固体药物组合物，以及通过溶解该固体药物组合物制备的用于肠胃外施用的药物组合物。此外，本专利技术涉及此类组合物用于治疗癌症的用途。本文所用的“化合物A”任选地包括其药学上可接受的盐。
[0003]化合物A的结构为：
[0004][0005]5‑
(5
‑
氯
‑2‑
{[(3S)
‑3‑
(吗啉
‑4‑
基甲基)
>‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]羰基}苯基)
‑
N
‑
(5
‑
氰基
‑
1，2
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基)
‑
N(4
‑
羟基苯基)
‑
1，2
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲酰胺。
[0006]化合物A的制剂、其作为治疗癌症的Bcl
‑
2抑制剂的用途及其药物制剂是在WO 2015/011400中描述的，其内容通过引用并入本文作为参考。所述制剂以盐酸盐的形式具体公开在WO 2015/011400的实施例386中。
[0007]化合物A在包括生理相关pH的所有pH下在水中溶解度有限(游离碱＜0.01mg/mL，
‘
化合物A，H2SO4’
在pH＝2.5时，1.4mg/mL)。为了使化合物A能够安全有效地施用，并产生所需的治疗效果，化合物A需要增溶至比其水中溶解度更高的浓度。
[0008]有不同的方法增溶难溶性化合物以用于肠胃外施用。典型的方法是优化pH值或使用共溶剂(例如PEG300、PEG400、丙二醇或乙醇)。如果由于任何原因这些方法不可行，可考虑使用表面活性剂(例如80或Kolliphor
TM
ELP)。然而，这些类型的表面活性剂常涉及不良作用，并且不总是能够将所关注化合物增溶至目标浓度。环糊精被认为是一种安全的增溶剂，其局限是由于它们不是所有化合物的有效增溶剂。
[0009]本专利技术的目标是提供组合物，该组合物可方便地用于增溶并在目标浓度肠胃外递送化合物A以获得临床疗效。特别地，需要提供用于化合物A的安全且有效的药物组合物。进一步的目标是提供一种在相关条件和容器中稳定的组合物，其能够在合理的时间范围内施用适当剂量的化合物A。在另一个目标中，该组合物应当能够通过可靠且稳健的工艺生产用
于制备肠胃外剂型。
[0010]概述
[0011]本专利技术提供包含化合物A和环糊精的组合物，其适于向患者进行肠胃外施用。特别是，这种施用是通过静脉注射或输注。本专利技术还提供一种固体基于环糊精的组合物，其可在给患者施用前不久溶解在一种或多种溶剂中，以提供适合于肠胃外施用的组合物。优选地，将根据本专利技术的固体基于环糊精的组合物置于水性溶液中。在由此制备的药物组合物中，化合物A通过环糊精被增溶。
[0012]优选地，本专利技术提供包含具有最适物理稳定性的化合物A的组合物；例如，当将固体组合物置于水性溶液中并在葡萄糖溶液中进一步稀释时以及当将所得药物组合物注射到血浆中时避免了组分沉淀。
[0013]优选地，本专利技术提供一种药物基于环糊精的组合物，其包含化学和物理稳定的化合物A。在高环糊精浓度下，众所周知，药物/环糊精复合物有形成大而可见颗粒的趋势(Saokham等人，Molecules 2018 23 1161页)。这些固体微粒显然使得无菌过滤操作不能进行。有趣的是，根据本专利技术的药物/环糊精溶液保持完全透明，并且可以非常容易地在0.2μm滤器上过滤。
[0014]优选地，本专利技术提供一种固体药物组合物，其在注射用溶剂(更优选在注射用水)中具有可接受的复配时间，并且因此允许容易地用于制备将经肠胃外递送的药物组合物。
[0015]优选地，本专利技术提供一种药物基于环糊精的组合物，其能够在静脉施用后使化合物A快速溶解和良好分布。
[0016]总的来说，尽管化合物A具有挑战性的物理
‑
化学特性，本文所述的本专利技术使得能够向患者有效地施用化合物A。
[0017]附图简述
[0018]图1显示了在RS4；11移植雌性SCID小鼠中以15和40mg/kg静脉施用基于环糊精基制剂中的化合物A一周一次共两周的功效。
[0019]图2显示了在RS4；11移植雌性SCID小鼠中以15和40mg/kg静脉施用基于环糊精基制剂中的化合物A一周一次共两周的耐受性。测量治疗后体重减轻与时间的关系。
[0020]专利技术详述
[0021]“化合物A”指5
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(5
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氯
‑2‑
{[(3S)
‑3‑
(吗啉
‑4‑
基甲基)
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3，4
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二氢异喹啉
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2(1H)
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基]羰基}苯基)
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N
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(5
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氰基
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1，2
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二甲基
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1H
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吡咯
‑3‑
基)
‑
N
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(4
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羟基苯基)
‑
1，2
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲酰胺。
[0022]“化合物A，H2SO
4”指5
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(5
‑
氯
‑2‑
{[(3S)
‑3‑
(吗啉
‑4‑
基甲本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.包含化合物A或其药学上可接受的盐和环糊精的固体药物组合物，化合物A为5
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(5
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氯
‑2‑
{(3S)
‑3‑
(吗啉
‑4‑
基甲基)
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3，4
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二氢异喹啉
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2(1H)
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基]羰基}苯基)
‑
N
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(5
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氰基
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1，2
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二甲基
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1H
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吡咯
‑3‑
基)
‑
N
‑
(4
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羟基苯基)
‑
1，2
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲酰胺。2.根据权利要求1的固体药物组合物，其中化合物A为盐酸盐的形式。3.根据权利要求1的固体药物组合物，其中化合物A为硫酸氢盐形式。4.根据权利要求1至3中任一项的固体药物组合物，其中所述环糊精为磺基丁基醚
‑
β
‑
环糊精钠(SBE
‑
β
‑
环糊精)或羟丙基
‑
β
‑
环糊精(HP
‑
β
‑
环糊精)。5.根据权利要求4的固体药物组合物，其中所述HP
‑
β
‑
环糊精与化合物A的摩尔比至少为5∶1。6.根据权利要求5的固体药物组合物，其中所述HP
‑
β
‑
环糊精与化合物A的摩尔比为5∶1。7.根据权利要求4至6中任一项的固体药物组合物，其中所述HP
‑
β
‑
环糊精为Cavitron
TM
W7HP5。8.根据权利要求4至6中任一项的固体药物组合物，其中所述HP
‑
β
‑
环糊精为Kleptose
TM
HPB。9.根据权利要求1至8中任一项的固体药物组合物，其进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。10.根据权利要求1至8中任一项的固体药物组合物，其包含选自葡萄糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖及山梨醇的至少一种药学上可接受的赋形剂。11.根据权利要求1至8中任一项的固体药物组合物，其是冻干物。12.包含化合物A或其药学上可接受的盐、环糊精和一种或多种溶剂的药物组合物，化合物A为5
‑
(5
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氯
‑2‑
{[(3S)
‑3‑
(吗啉
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基甲基)
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3，4
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二氢异喹啉
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2(1H)
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基]羰基}苯基)
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N
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(5
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氰基
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1，2
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二甲基
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1H
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吡咯
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基)
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N
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(4
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羟基苯基)
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1，2
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二甲基
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1H
‑
吡咯
‑3‑
甲酰胺。13.根据权利要求12的药物组合物，其中所述溶剂是水性缓冲剂或水，且更具体地是水。14.根据权利要求12或13的药物组合物，其中化合物A为盐酸盐形式。15.根据权利要求12或13的药物组合物，其中化合物A为硫酸氢盐形式。16.根据权利要求15的药物组合物，其具有介于2.5与4.3之间的包含的pH值，更具体地所述包含的pH值介于2.5至3.5之间。17.根据权利要求12至16中任一项的药物组合物，其中所述环糊精为磺基丁基醚
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β
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环糊精钠(SBE
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β
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环糊精)或羟丙基
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β
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环糊精(HP
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β

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：