基于距离的组织状态确定制造技术

本发明专利技术涉及一种用于确定组织样品的生物医学状态的图像分析方法。所述方法包括：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于距离的组织状态确定


[0001]本专利技术涉及图像分析领域，尤其涉及组织样品的生物医学状态的基于图像的分类领域。

技术介绍

[0002]如今，多种不同的图像分析方法被用于自动确定组织样品的生物医学特征。例如，图像分析用于自动识别细胞，用于将数字病理图像分割成背景和组织区，以及用于自动识别和/或量化生物医学状况，例如特定疾病。
[0003]一个例子是生物标记的检测，例如肿瘤标记，例如在白血病、乳腺癌、结肠癌和其他类型癌症的诊断中。它包括用针对特定类型细胞(如肿瘤细胞或其他类型细胞)中特异性表达或过度表达的蛋白质的抗体来标记细胞。通过选择合适的抗体，可以准确地确定不同类型的细胞。
[0004]免疫表型是一种常用于基础科学研究和实验室诊断的技术。它使用针对特定目标分子的抗体，根据一种或多种蛋白质的表达水平来鉴定细胞的“表型”。组织中一种或多种细胞的细胞表型也可用于获得对组织的生物医学状况的洞察，例如该组织是健康组织、原发性肿瘤组织还是转移性组织。
[0005]与目前用于分析数字病理图像的许多图像分析算法相关的一个常见问题是，仅某些蛋白质的表达水平可能允许正确识别特定细胞类型的细胞，但可能不足以准确、可再现和自动地确定组织的生物医学状态。
[0006]Steele KE等在“Measuring multiple parameters of CD8+tumor
‑
infiltrating lymphocytes in human cancers by image analysis”(J Immunother Cancer.2018年3月6日；6(1):20.doi:10.1186/s40425
‑
018
‑
0326
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x)基于CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的数量和位置表征了对癌症的免疫反应。免疫反应强度被认为是具有高预后、药效学和预测潜力的参数。
[0007]然而，已知方法提供精确定量数据同时也能解决细胞分布的空间方面的问题的能力仍然有限。此外，由多个实验室进行的用于考虑空间相关性的方法的主观性和多样性阻碍了比较组织病理学结果的能力。

技术实现思路

[0008]本专利技术的一个目的是提供一种改进的方法和图像分析系统，用于确定独立权利要求中规定的组织样品的生物医学状态。从属权利要求中给出了本专利技术的实施方案。如果本专利技术的实施方案不是相互排斥的，则它们可以自由地相互结合。
[0009]一方面，本专利技术涉及一种用于确定组织样品的生物医学状态的图像分析方法。所述方法在图像分析系统中实现。所述方法包括：
[0010]‑
接收组织样品的数字图像；
[0011]‑
分析所接收到的图像以识别在所接收到的图像的区域中观察到的A型细胞和B型
细胞的数量和位置，其中所述A型细胞和所述B型细胞是不同的细胞类型；
[0012]‑
分析所述区域中的所述A型和B型细胞的位置，以获得观察相对分布，所述观察相对分布指示所述区域中的所述A型细胞和所述B型细胞之间的观察距离；
[0013]‑
获得参考相对分布，所述参考相对分布指示参考A型细胞和参考B型细胞之间的预期距离；
[0014]‑
计算作为所述参考相对分布和所述观察相对分布的差异的接近度得分；
[0015]‑
计算组合得分，所述组合得分包括所述接近度得分并且包括所述A型细胞的密度和/或所述B型细胞的密度；
[0016]‑
使用所述组合得分来确定所述组织样品的生物医学状态和/或输出所述组合得分，以使用户能够确定所述组织样品的生物医学状态。
[0017]所述特征可能是有利的，因为与现有技术方法相反，不同细胞类型的空间分布不由病理学家主观确定。相反，将观察相对分布与参考相对分布进行比较，即与代表该区域中参考A型细胞和参考B型细胞之间的预期距离的分布进行比较。预期距离可以是例如假设A型细胞和/或B型细胞根据特定的预定义数学分布(例如泊松分布)来分布而预期的距离。或者，可以基于对具有已知生物医学状态的一个或多个其他组织样品中的A型和B型细胞的分析，根据经验确定预期分布。通过定义参考相对分布并通过计算作为参考相对分布和观察相对分布的差异的接近度得分，提供了组织样品中两种不同细胞类型的相对空间位置的可再现测量。接近度得分可以提供对观察到的A型和B型细胞的相对分布/距离与A型和B型细胞的预期相对分布/距离的偏差的可再现的定量测量。
[0018]接近度得分可以被认为代表观察相对分布和参考相对分布之间的“增量(delta)”。接近度得分综合了观察相对分布和参考相对分布中所代表的A型细胞
‑
B型细胞距离的空间差异。优选地，接近度得分是单个数字数据值，其整合了从多个A型和B型细胞获得的距离信息。例如，“增量”可以被计算为如图7所示的半径差或如图8所示的面积差。
[0019]在另一有益方面，接近度得分可以是高度整合的数据值，因为接近度得分值可以是通过处理多个观察到的和预期的A型细胞和B型细胞距离获得的单个数据值。因此，现在可以考虑在数百个和潜在的数千个细胞的空间分布中编码的信息，并且可以用于可再现地确定特定组织的生物医学状态。编码在细胞空间位置中的信息是复杂的，它们的解释也是复杂的。通过提供作为观察到的和预期的A细胞
‑
B细胞距离的函数计算的单个得分值，提供了编码大量生物医学信息的参数值，因此对于各种预测任务(例如组织或组织区的生物医学状态的确定)可能具有高预测相关性。
[0020]在另一个有益的方面，接近度得分与附加信息(即图像区域中的A型和/或B型细胞的密度)组合，用于提供最终的组合得分。组合得分可能是有利的，因为它既包含“相对”信息(即观察到的A细胞
‑
B细胞距离与预期的A细胞
‑
B细胞距离的偏差)，也包含“绝对”信息，即检查图像区域中A型细胞或B型细胞的密度。绝对信息和相对信息的组合可能是有益的，因为它还可以解决组织样品的生物医学状态的差异，这些差异不能仅基于接近度得分或仅基于细胞类型之一的密度来识别。例如，可能有几种不同的生物医学组织状态具有相同的接近度得分，但是可以基于B型或A型细胞的绝对密度的差异来区分。此外，或者可替换地，可能存在几种不同的生物医学组织状态，它们具有相同密度的B型细胞(或A型细胞)，但是可以基于接近度得分的差异来区分。
[0021]本专利技术的实施方案可以允许指定特定生物医学状态(例如，特定肿瘤类型和阶段)驱使观察到的细胞分布远离预期分布(例如，诸如泊松分布的随机分布)的假设，并且允许通过计算接近度得分来容易地检验该假设。如果接近度得分为零或接近于零，则观察相对分布和预期的参考相对分布基本上没有差异，并且假设可以被接受。例如，假设在组织样品是取自特定类型和阶段的肿瘤的肿瘤组织样品的情况下，肿瘤微环境驱使观察到的肿瘤细胞(A型细胞)和免疫细胞(B型细胞)的相对分布远离随机参考分布。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于确定组织样品的生物医学状态的图像分析方法，所述方法由图像分析系统(100)实现并且包括：
‑
接收(202)组织样品的数字图像(118)；
‑
分析(204)所接收到的图像以识别在所接收到的图像的区域中观察到的A型细胞(504)和B型细胞(506)的数量和位置，其中所述A型细胞和所述B型细胞是不同的细胞类型；
‑
分析(206)所述区域中的所述A型和B型细胞的位置，以获得观察相对分布(708、706)，所述观察相对分布指示所述区域中的所述A型细胞和所述B型细胞之间的观察距离；
‑
获得(208)参考相对分布(710、714)，所述参考相对分布指示参考A型细胞和参考B型细胞之间的预期距离；
‑
计算(210)作为所述参考相对分布和所述观察相对分布的差异的接近度得分(718、720)；
‑
计算(212)组合得分(912)，所述组合得分包括所述接近度得分并且包括所述A型细胞的密度和/或所述B型细胞的密度；
‑
使用(214)所述组合得分来确定所述组织样品的生物医学状态和/或输出(216)所述组合得分，以使用户能够确定所述组织样品的生物医学状态。2.根据权利要求1所述的图像分析方法，所述观察相对分布的获得包括：
‑
对于在所述图像区域中观察到的每个所述识别的A型细胞：a)选择所述A型细胞作为半径为0的圆的圆心；b)将所述半径增加一步以产生增大的圆圈；c)确定在步骤b)中产生的所述圆圈中包含的B型细胞的数量；d)将与步骤b)中确定的与所述B型细胞数量相关联的圆的当前半径存储在存储介质中，并重复步骤b)、c)和d)，直到达到终止标准；e)选择一个未被选择的所述A型细胞，并使用所述新选择的A型细胞继续进行a)步骤，直到所有的A型细胞都被选择；
‑
提供所观察到的B型细胞的关联半径和数量作为所述观察相对分布。3.根据前述权利要求中任一项所述的图像分析方法，其中所述观察相对分布被计算为K
i，j
(r)或K
i，j
(r)的导数函数，其中K
i，j
(r)根据下式计算：
‑
其中K
i，j
(r)是二元里普利K(t)函数，
‑
其中i是对象类型“观察到的A型细胞”的出现；
‑
其中j是对象类型“观察到的B型细胞”的出现；
‑
其中λ
j
是观察到的B型细胞的密度(每图像面积的数量)；
‑
其中X
i
是在所述图像区域内识别的观察到的A型细胞的总数；
‑
其中X
j
是在所述图像区域内识别的观察到的B型细胞的总数；
‑
其中u∈X
(i)
表示细胞为观察到的A型细胞；
‑
其中r是以观察到的A型细胞为圆心的步进增加的半径；
‑
其中t是u、r和X
j
的函数，并且对所述图像区域中围绕观察到的A型细胞u的半径为r的圆内观察到的B型细胞的数量进行计数；
‑
其中“|u∈X
(i)”表示“在所有观察到的A型细胞u上”；
‑
其中E是在所有u上获得的t的期望值。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述参考相对分布的获得(208)包括：
‑
以计算方式模拟所述区域中模拟参考A型细胞的分布，所述模拟参考A型细胞的数量与在所述图像区域中观察到的A型细胞的识别数量相同；
‑
以计算方式模拟所述区域中模拟参考B型细胞的分布，所述模拟参考B型细胞的数量与在所述图像区域中观察到的B型细胞的识别数量相同；
‑
计算作为所述以计算方式模拟的参考A型细胞和参考B型细胞的分布的函数的所述参考相对分布，所述参考相对分布指示所述区域中所述模拟参考A型细胞和所述模拟参考B型细胞之间的距离。5.根据权利要求4所述的图像分析方法，所述模拟参考A型细胞的分布是泊松分布，并且其中所述模拟参考B型细胞的分布是泊松分布。6.根据前述权利要求4
‑
5中任一项所述的图像分析方法，计算作为所述以计算方式模拟的参考A型和参考B型细胞的分布的函数的所述参考相对分布包括：
‑
对于每个随机分布的模拟参考A型细胞：a)选择所述模拟参考A型细胞作为半径为0的圆的圆心；b)将所述半径增加一步以产生增大的圆圈；c)确定在步骤b)中产生的所述圆圈中包含的模拟参考B型细胞的数量；d)将与步骤b)中确定的与模拟参考B型细胞数量相关联的圆的当前半径存储在存储介质中，并重复步骤b)、c)和d)，直到达到终止标准；e)选择一个未被选择的所述模拟参考A型细胞，并使用所述新选择的模拟参考A型细胞继续进行a)步骤，直到所有的模拟参考A型细胞都被选择。
‑
提供模拟参考B型细胞的关联半径和数量作为所述参考相对分布。7.根据前述权利要求4
‑
6中任一项所述的图像分析方法，其中所述参考相对分布被计算为K
i，j
(r)或K
i，j
(r)的导数函数，其中K
i，j
(r)根据下式计算：
‑
其中K
i，j
(r)是二元里普利K(t)函数，
‑
其中i是对象类型“模拟参考A型细胞”的出现；
‑
其中j是对象类型“模拟参考B型细胞”的出现；
‑
其中λ
j
是模拟参考B型细胞的密度(每图像面积的数量)；
‑
其中X
i
是所述图像区域内模拟参考A型细胞的总数；
‑
其中X
j
是所述图像区域内模拟参考B型细胞的总数；
‑
其中u∈X
(i)
表示细胞为模拟参考A型细胞；
‑
其中r是以模拟参考A型细胞为圆心的步进增加的半径；
‑
其中t是u、r和X
j
的函数，并且对所述图像区域中围绕模拟参考A型细胞u的半径为r的圆内模拟参考B型细胞的数量进行计数；
‑
其中“|u∈X
(i)”表示“在所有模拟参考A型细胞u上”；
‑
其中E是在所有u上获得的t的期望值。
8.根据前述权利要求中任一项所述的图像分析方法，其进一步包括：
‑
根据权利要求4
‑
7中任一项计算多个初始参考相对分布；
‑
从所述多个初始参考相对分布计算出平均参考相对分布；以及
‑
使用所述平均参考相对分布作为所述参考相对分布。9.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，所述参考相对分布的所述获得(208)包括：
‑
接收一个或多个进一步的组织样品中的每一个组织样品的进一步的数字图像，每个进一步的组织样品源自已知生物医学状态的组织；
‑
分析每个接收到的进一步的图像，以识别在所述接收到的进一步的图像的区域中观察到的参考A型细胞和观察到的参考B型细胞的数量和位置；
‑
分析在每个进一步的图像的所述区域中观察到的参考A型细胞和观察到的参考B型细胞的所述位置，以获得进一步的观察相对分布，所述进一步的观察相对分布指示在所述进一步的数字图像的区域中已经观察到的所述观察到的参考A型细胞和所述观察到的参考B型细胞之间的观察距离；以及
‑
使用所述述观察到的参考相对分布作为所述参考相对分布。10.根据前述权利要求中任一项所述的图像分析方法，作为所述参考相对分布和所述观察相对分布的差异的接近度得分的所述计算(210)包括：
‑
提供代表预定最小数量的B型细胞的预定数量；
‑
在所述观察相对分布内识别观察半径r
o
‑
min
，其中所述观察半径r
o
‑
min
是这样的半径：如果围绕每个所述观察到的A型细胞画出，则将限定平均包括预定数量的所述观察到的B型细胞的圆；
‑
在所述参考相对分布内...

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：