一种托法替尼中间体的合成方法技术

本发明专利技术提供一种托法替尼中间体的合成方法，所述顺-(4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯的合成是以(4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯为起始原料，以碘化钐为加氢剂,以水为氢源发生反应生成的。本发明专利技术副产物少，操作简单，产品收率和纯度高，三废量少，所述方法具有优异的经济和环保效益。和环保效益。和环保效益。

【技术实现步骤摘要】
一种托法替尼中间体的合成方法

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[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体来说，涉及一种顺-(4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯的新的合成方法。

技术介绍
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[0002]顺-(4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯为一种重要的医药中产体，其结构式如下：
[0003][0004]关于顺-(4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯的合成，目前方法主要是(4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯在铑类催化剂及钯碳催化剂下，高压的加氢反应。如CN201510104199.7，CN200680027901等。此类方法最大的问题是对设备要求较高，需要高压反应釜，安全风险较大。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于克服现有技术中的不足，提供一条收率高、绿色环保的一种顺-(4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯的制备方法，具体合成路线如下：
[0006][0007]其合成方案，优选步骤如下：
[0008]室温下，向反应瓶中加入0.1mol/L的碘化钐的四氢呋喃溶液、(4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯，然后缓慢滴加纯化水，反应液由淡蓝色慢慢变为淡黄色，滴完后室温搅拌反应1～2小时。缓慢加入2mol/L的稀盐酸，然后室温搅拌1小时，加入乙酸乙酯，洗2次，分出水层，然后把水层用2mol/L的氢氧化钠水溶液调PH>12，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，饱和食盐水洗1次，40～45℃减压浓缩有机层，得无色液体。即为产品。
[0009]其中所述的氢氧化钠水溶液、饱和食盐水均可在补加相应无机盐后继续在下一批生产中使用，所述乙酸乙酯均可回收后重复使用。
[0010]本专利技术与现有技术相比，其优势在于：
[0011]1.相对于传统钯或铑的催化氢化方法，本专利技术虽然成本要偏高，但其以水作为氢源，不需要氢气高压反应，安全性有所提升，对反应设备要求也有所降低，化工厂或药厂常见的搪瓷反应釜即可做此类反应，而且后期分离简便，操作简单，便于工业化生产；
[0012]2.相对于传统催化氢化方法，本专利技术由于碘化钐反应活性较强，平行反应中，反应约1～2小时即可使原料转化完全，无须像传统催化氢化那样回流长达24～48小时左右，时间显著缩短，同时收率也与传统方法相当，可达92～96％。
附图说明
[0013]图1为化合物B(目标产物)的GC检测谱图。
[0014]图2为反应路线图，同时为摘要附图。
具体实施方式
[0015]为了使本专利技术的技术手段、创作特征、工作流程、使用方法达成目的与功效易于明白了解，下面进一步阐述本专利技术。
[0016]室温下，向反应瓶中加入600ml(0.06mol)0.1mol/L的碘化钐的四氢呋喃溶液、1.66g(0.01mol)(4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯，然后缓慢滴加9.9ml纯化水，反应液由淡蓝色慢慢变为淡黄色，滴完后室温搅拌反应1～2小时。缓慢加入600ml 2mol/L的稀盐酸，然后室温搅拌1小时，加入600ml乙酸乙酯，洗2次，分出水层，然后把水层用2mol/L的氢氧化钠水溶液调PH>12，600ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，300ml饱和食盐水洗1次，40～45℃减压浓缩有机层，得1.65g无色液体。即为产品,收率95.8％,GC检测含量为98.15％。
[0017]产品的GC检测结果参见图1。
[0018]核磁数据：
[0019]NMR 1
H(400MHz,CDCl3):d 6.83(d,1H),3.57(m,3H),3.47(m,1H),2.73(m,2H),2.50(m,2H),2.41(m,1H),1.73(d,1H),1.28(d,2H),0.80(d,3H).
[0020]以上显示和描述了本专利技术的基本原理和主要特征和本专利技术的优点。本行业的技术人员应该了解，本专利技术不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本专利技术的原理，在不脱离本专利技术精神和范围的前提下，本专利技术还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本专利技术范围内。本专利技术要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种托法替尼中间体的合成方法，其特征在于，所述托法替尼中间体的合成是以(4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯为原料，经过以下反应制得：其中所述路线,(4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯以碘化钐为加氢剂,以水为氢源,发生加氢反应,生成产品。2.根据权利要求1所述的路线，其特征在于，所述步骤包括：碘化钐的四氢呋喃溶液...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏峰，葛二鹏，
申请(专利权)人：常州锐博生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：