一种新型4-苯氧基吡啶类衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及新型4‑苯氧基吡啶类衍生物及其应用。本发明专利技术的4‑苯氧基吡啶类衍生物具有通式(Ⅰ)的结构，本发明专利技术的新型4‑苯氧基吡啶类衍生物药理活性测试结果显示对人胃癌细胞MKN45、人肺癌细胞A549、人肺癌细胞H460和人结肠癌细胞HT‑29具有显著抑制作用，同时涉及该类化合物具有强的抑制c‑Met激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备治疗和/或预防由于c‑Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
一种新型4-苯氧基吡啶类衍生物及其应用
本专利技术涉及通式(Ⅰ)所示的新型4-苯氧基吡啶类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本专利技术还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药在制备治疗由于c-Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症药物中的用途。
技术介绍
癌症泛指所有的恶性肿瘤，是一类威胁人类生命健康的重大难治性疾病，其死亡率甚至超过心脑血管类疾病，居于所有疾病首位。研究发现，肿瘤细胞中受体酪氨酸激酶(RTKs)的过度表达与多种恶性肿瘤的发生、发展及转移密切相关，抑制RTKs的活性就能有效地抑制肿瘤。1984年，Cooper从NIH3T3细胞中克隆出一个具有转化活性的片段，定名为c-Met，其表达产物是具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体蛋白。酪氨酸激酶受体(RTKs)多与肿瘤的形成相关，c-Met为酪氨酸激酶受体家族中的唯一一个可以与肝细胞生长因子(HGF)高度亲和的受体蛋白。在许多肿瘤细胞中，c-Met基因存在过度扩增、超常表达、突变和剪接等异常，c-Met激酶过度表达，并通过配体HGF介导的自分泌和旁分泌途径使得c-Met激酶异常活化，与多种肿瘤密切相关，如甲状腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌和胃癌等。因而，c-Met激酶已成为一个抗肿瘤靶向治疗的重要靶点。目前，已经发现的小分子c-Met激酶抑制剂大部分属于ATP的竞争性抑制剂，其作用机制均为通过阻断酪氨酸的磷酸化从而发挥抑制c-Met激酶的作用。2003年，KrinBrewery公司报道了一系列含有酰基硫脲的4-苯氧基喹啉骨架的c-Met激酶抑制剂，随后许多课题组以及大公司针对这类化合物中化学不稳定的酰基硫脲部分或者是喹啉/喹唑啉部分进行了改造，并相继有一些化合物进入临床。其中卡博替尼(Cabozantinib)对c-Met/VEGFR-2的抑制作用相对较好。美国FDA分别于2012年、2016年和2017年批准卡博替尼用于不可手术切除的恶性局部晚期或转移性髓样甲状腺癌(MTC)、晚期肾癌(二线药物)、晚期肾细胞癌(RCC)扩大适应症等恶性肿瘤的治疗申请。科学家在对卡博替尼改造中发现，保留环丙基二酰胺侧链结构，用2位带有取代基的吡啶环替代6,7-二甲氧基喹啉母核，得到一系列4-苯氧基吡啶类化合物，这些化合物对c-Met激酶有较强抑制活性。其中Altiratinib是由Deciphera制药公司研发的c-Met激酶抑制剂，目前正处在I期临床研究阶段。具有很好的抗肿瘤研发前景。另一方面，喹喔啉酮片段和三嗪类片段常常作为抗肿瘤药效团被引入至抗癌药物中。目前，c-Met抑制剂研究中主要存在以下问题：临床应用毒副作用较大，临床治疗效果和药代动力学参数不理想，口服生物利用度不高等。因此开发结构新颖和安全的4-苯氧基吡啶类衍生物一直是本领域的研究课题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于设计并合成一系列新型结构的4-苯氧基吡啶类衍生物。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有抗肿瘤活性，可用于抗肿瘤药物的开发。本专利技术提供一种具有通式(Ⅰ)所示的新型4-苯氧基吡啶类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中：n为1～6之间的整数；R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C10烷基、或C3-C7环烷基；或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，任选包括1或2个碳碳双键或叁键，任选被1-3个相同或不同的R3取代；R3选自C1-C6烷基、或C1-C4烷氧基；X选自1-4个相同或不同的以下取代基：氢、卤素、C1-C10烷基、或C1-C4烷氧基；L为R4选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、任选被羟基或卤素取代的C1-C6烷基；Ar选自C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar被1-3个相同或不同的R5取代；R5选自氢、卤素、羟基、硝基、酯基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基。进一步的，上述的新型4-苯氧基吡啶类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，n为1～6之间的整数；R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、或环己基；或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、或1-吡咯烷基；X选自1-2个相同或不同的以下取代基：氢、或氟；L为R4选自氢、甲基、乙基、丁基、环丙基、环丁基、或环戊基；Ar选自苯基、吡啶基、噻吩、呋喃、萘基、喹啉基和吲哚基，并且Ar任选被1-3个相同或不同的R5所取代；R5选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基。进一步的，上述的新型4-苯氧基吡啶类衍生物及其药学上接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，具有如下结构式，但这些化合物并不意味着对本专利技术的任何限制：一种药物组合物，包含上述的新型4-苯氧基吡啶类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。而且，按照本专利技术所属领域的一些通常方法，本专利技术中通式(Ⅰ)所示的4-苯氧基吡啶类衍生物及构型异构体可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、琥珀酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。此外，本专利技术还包括本专利技术衍生物的前药。本专利技术衍生物的前药是通式(Ⅰ)的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。本专利技术中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“芳基”是指无取代基或连有取代基的苯基、萘基；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，环状体系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基等。本专利技术的有益效果是：本专利技术，通过体外抑制c-Met高表达细胞株人胃癌细胞株MKN45、人肺腺癌细胞株A549、人肺癌细胞H460和人结肠癌细胞HT-29活性试验，证明本专利技术化合物对肺癌细胞和人胃癌细胞具有显著抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防胃癌、肺癌和结本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(Ⅰ)所示的新型4-苯氧基吡啶类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，/n

【技术特征摘要】
1.通式(Ⅰ)所示的新型4-苯氧基吡啶类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，



其中：
n为1～6之间的整数；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C10烷基、或C3-C7环烷基；或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，任选包括1或2个碳碳双键或叁键，任选被1-3个相同或不同的R3取代；
R3选自C1-C6烷基、或C1-C4烷氧基；
X选自1-4个相同或不同的以下取代基：氢、卤素、C1-C10烷基、或C1-C4烷氧基；
L为
R4选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、任选被羟基或卤素取代的C1-C6烷基；
Ar选自C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar被1-3个相同或不同的R5取代；
R5选自氢、卤素、羟基、硝基、酯基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基。


2.根据权利要求1所述的新型4-苯氧基吡啶类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于，
n为1～6之间的整数；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、或环己基；或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、或1-吡咯烷基；
X选自1-2个相同或不同的以下取代基：氢、或氟；
L为
R4选自氢、甲基、乙基、丁基、环丙基、环丁...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱翔龙，赵雯雯，刘举，陈烨，丁实，王震，杨亚星，李振，温迪，
申请(专利权)人：辽宁大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21