一种GPR120蛋白受体抑制剂及其制备和应用制造技术

本发明专利技术提供了一种GPR120蛋白受体抑制剂及其制备和应用，具体地，本发明专利技术提供了一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐。所述的化合物具有优异的GPR120蛋白抑制活性。

【技术实现步骤摘要】
一种GPR120蛋白受体抑制剂及其制备和应用
本专利技术涉及小分子蛋白抑制剂领域，具体地，本专利技术提供了一种具有GPR120蛋白调节作用的化合物的制备和应用。
技术介绍
GPR120，G蛋白偶联受体，通过与不饱和长链脂肪酸如α-亚油酸结合而引起细胞内信号传导，从而诱导各种生物学反应。据报道，GPR120及其配体的作用可促进胰高血糖素样肽1(“GLP-1”)的分泌，从而降低胃肠道细胞系中的血糖水平。已经发现，作为肽激素的GLP-1可以根据血糖水平诱导胰岛素分泌。还建议使用GLP-1延缓II型糖尿病中β细胞的凋亡。GPR120在脂肪细胞中表达。已经发现通过脂肪分化诱导越来越表达GPR120。另外，已经报道了GPR120及其配体的作用抑制了脂肪分化细胞中的脂解。已知高血脂水平是胰岛素耐药性的原因之一，因此，预期通过GPR120激动剂抑制脂解会降低血液中的游离脂肪酸水平以使血脂水平正常化，并可能导致胰岛素抵抗的改善。GPR120也在垂体中表达，并且据报道，GPR120配体抑制促肾上腺皮质激素的分泌。促肾上腺皮质激素促进其下游的糖皮质激素分泌，以诱导作用，例如促进肝脏中糖异生，对肌肉和周围组织中的葡萄糖摄取的抑制作用，在脂肪组织中的脂解或脂肪酸或甘油的释放。因此，认为GPR120即使在中枢也通过对促肾上腺皮质激素分泌的抑制作用而表现出降血糖作用或降血脂作用。最近，已显示GPR120在小鼠和人类的肥胖中起作用。用高脂饮食喂养的GPR120基因敲除小鼠出现肥胖，葡萄糖耐受不良和脂肪肝，脂肪细胞分化和脂肪形成减少，肝脂肪形成增加。在这项研究中，这类小鼠的胰岛素抵抗与胰岛素信号传导减少和脂肪组织炎症增加有关。在人类中，肥胖个体中GPR120在脂肪组织中的表达明显高于瘦的个体。GPR120也已经显示出在炎症中起作用。用omega-3脂肪酸治疗的野生型小鼠抑制巨噬细胞诱导的组织炎症并增强全身胰岛素敏感性。但是，在GPR120基因敲除小鼠中未观察到这种作用。根据以上描述，具有GPR120激动剂活性的化合物被认为可用作治疗和/或预防糖尿病，肥胖症，高脂血症，脂肪肝(包括非酒精性脂肪性肝炎或NASH)的药物，和炎症相关疾病。综上所述，本领域迫切需要开发新型的GPR120蛋白受体抑制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新型的GPR120蛋白受体抑制剂。本专利技术的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐：其中，n为0、1、2或3；m为0、1或2；p为1或2；R1和R2选自下组：H、卤素、CN、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基；或两个位于相邻碳原子上的R1与相连的碳原子共同构成C6-C10芳基；X选自下组：CH或N；且所述的X为CH时，R2可以位于X上；Y选自下组：取代或未取代的C1-C2亚烷基；除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基。在另一优选例中，所述的式I化合物具有如下式II所示的结构：其中，R3和R4各自独立地选自下组：H、C1-C4烷基。在另一优选例中，所述的式I化合物具有如下式III所示的结构：其中，R1选自下组：H、卤素、CN、C1-C6烷基、C3-C6环烷基；R3和R4各自独立地选自下组：H、C1-C4烷基。在另一优选例中，所述的式I化合物具有如下式IV所示的结构：其中，R2选自下组：H、C1-C6烷基。在另一优选例中，R1和R2选自下组：H、卤素、CN、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的环丙基；或两个位于相邻碳原子上的R1与相连的碳原子共同构成C6-C10芳基；所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基。在另一优选例中，所述的式I化合物选自下组：本专利技术的第二方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含(1)如本专利技术第一方面所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；(2)药学上可接受的载体。本专利技术的第三方面，提供了如本专利技术第一方面所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或本专利技术第二方面所述的药物组合物的用途，其用于制备预防和/或治疗与GPR120蛋白受体的活性或表达量相关的疾病的药物组合物。在另一优选例中，所述的疾病选自下组：糖尿病，高脂血症，肥胖和炎症相关疾病。在另一优选例中，所述的疾病选自下组：糖尿病，肥胖，高脂血症，NASH或炎症相关疾病。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式本专利技术人经过长期而深入的研究，设计并合成了一类新型GPR120蛋白受体抑制剂。在此基础上，专利技术人完成了本专利技术。术语除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。定义如本文所用，术语“烷基”包括直链或支链的烷基。例如C1-C8烷基表示具有1-8个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。如本文所用，术语“烯基”包括直链或支链的烯基。例如C2-C6烯基指具有2-6个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、或类似基团。如本文所用，术语“炔基”包括直链或支链的炔基。例如C2-C6炔基是指具有2-6个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、或类似基团。如本文所用，术语“C3-C8环烷基”指具有3-8个碳原子的环烷基。其可以是单环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或类似基团。也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。如本文所用，术语“C1-C8烷氧基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链的烷氧基；例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。如本文所用，术语“具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基”是指具有本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐：



其中，
n为0、1、2或3；
m为0、1或2；
p为1或2；
R1和R2选自下组：H、卤素、CN、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基；或两个位于相邻碳原子上的R1与相连的碳原子共同构成C6-C10芳基；
X选自下组：CH或N；且所述的X为CH时，R2可以位于X上；
Y选自下组：取代或未取代的C1-C2亚烷基；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基。


2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式I化合物具有如下式II所示的结构：



其中，R3和R4各自独立地选自下组：H、C1-C4烷基。


3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式I化合物具有如下式III所示的结构：



其中，R1选自下组：H、卤素、CN、C1-C6烷基、C3-C6环烷基；
R3和R4各自独立地选自下组：H、C1-C4烷基。


4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式I化合物具有如下式IV所示的结构：



其中，R2选...

【专利技术属性】
技术研发人员：范国煌，
申请(专利权)人：南京艾美斐生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32