免疫检查点抑制剂的效果预测方法技术

本发明专利技术提供用于预测由免疫检查点抑制剂引起的重症间质性肺炎的发病风险的方法，实现安全且高效的癌症免疫疗法。对选自(a)从受试者分离出的外周血单核细胞中的Vδ2

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】免疫检查点抑制剂的效果预测方法关联申请本说明书包含记载于作为本申请的优先权基础的日本特愿2018-187856号(2018年10月3日申请)的说明书中的内容。
本专利技术涉及判定利用免疫检查点抑制剂的癌症免疫疗法是否适合的方法和用于上述方法的试剂盒。
技术介绍
作为下一代的癌症标准治疗方法，利用免疫检查点抑制剂的“癌症免疫疗法”备受期待。免疫检查点是对识别并排除癌细胞的天然免疫防御机制进行调控的分子。PD-1在免疫效应细胞上表达，与在抗原呈递细胞上表达的PD-L1、PD-L2结合，作为对免疫防御机制进行负调控的免疫检查点起作用。已知多数癌细胞具有通过控制T细胞的信号来逃避免疫防御机制的系统，在作为PD-1配体的PD-L1的表达与预后不良之间具有相关性(非专利文献1)。也在开发基于利用抗PD-1抗体等来抑制PD-1免疫检查点的抗癌剂，但是其作用机制方面不明之处较多，另外单独时的奏效率仅为5～30％左右。另一方面，也存在引起间质性肺炎等不良事件的例子，给药后的管理也很重要。也在寻找预测免疫检查点抑制剂的效果的生物标志物，有报道指出，免疫球蛋白、CD5L及凝溶胶蛋白的血中浓度能够用作判定抗PD-1抗体的效果的标志物(专利文献1)、以及特定的miRNA能够用于预测PD-1抑制剂的敏感性(专利文献2)。但是，判定是否适合利用免疫检查点抑制剂进行治疗的方法尚未建立起来。从提高其奏效率、实现对合适的患者提供合适的医疗的精准医疗的角度来说，不论是从患者的安全还是医疗行政方面，都期望对是否适合利用免疫检查点抑制剂进行治疗这一点进行预测、评价。现有技术文献专利文献专利文献1：WO2010/001617专利文献2：日本特开2016-64989号非专利文献非专利文献1：HamanishiJ.etal.，ProcNatlAcadSciUSA.2007Feb27；104(9)：3360-5.Epub2007Feb21.
技术实现思路
专利技术所要解决的问题本专利技术的课题在于，通过预测由免疫检查点抑制剂引起的重症性间质性肺炎发病的风险、诊断是否适合利用免疫检查点抑制剂进行治疗，从而提高其奏效率、实现更安全且高效的癌症免疫疗法。用于解决问题的方法免疫检查点在免疫系统中在2个阶段起作用。其一是在Th0细胞最初识别抗原呈递细胞的抗原并分化为Th1细胞、Th2细胞、Th17细胞等时对其进行负调控的启动阶段中的作用。作为该启动阶段中的免疫检查点，已知有CTLA-4/CD80/CD86，决定T细胞是否识别某抗原。另一个是在免疫效应细胞杀伤肿瘤细胞、感染细胞的效应阶段中的作用。作为该阶段中的免疫检查点，已知有PD-1/PD-L1/PD-L2，决定T细胞是否杀伤肿瘤细胞、感染细胞。作为具有细胞杀伤活性的免疫效应细胞，已知有CD8阳性T细胞(杀伤细胞)、γδT细胞、NK细胞等。NK细胞使γδT细胞和CD8阳性T细胞增殖，γδT细胞和NK细胞在杀伤靶细胞后将抗原呈递分子(MHC簇I及II)与抗原肽复合物呈递到细胞表面并与其反应，致敏αβT细胞，获得抗原特异性，杀伤肿瘤细胞、感染细胞。专利技术人认为PD-1免疫检查点抑制剂的效果与患者的效应细胞的数量和其功能有关，并对接受抗PD-1抗体(纳武单抗)治疗的癌症患者的外周血中的效应细胞的数量、增殖能力及肿瘤细胞杀伤活性与不良事件和奏效率的关系进行了调查。并且发现，通过测定作为效应细胞的γδT细胞(Vδ2+γδT细胞)的外周血单核细胞中的细胞数或比例，能够预测由PD-1免疫检查点抑制剂导致的重症性间质性肺炎等不良事件的发病风险。已知作为效应细胞的γδT细胞在受到刺激后表达HLA-DR、HLA-DQ、CD80、CD86等抗原呈递细胞关联分子、并且对αβT细胞进行抗原呈递，暗示了在次要的启动阶段中起作用。据此发现，本专利技术的见解不仅能够适用于由PD-1免疫检查点抑制剂引起的重症间质性肺炎，而且能够适用于由在次要的启动阶段中起作用的CTLA-4抑制剂引起的重症间质性肺炎等，从而完成了本专利技术。即，本专利技术提供以下的[1]～[13]。[1]一种预测由免疫检查点抑制剂引起的重症间质性肺炎的发病风险的方法，其包括：对选自(a)从受试者分离出的外周血单核细胞中的Vδ2+γδT细胞的细胞数或比例、(b)从受试者分离出的外周血单核细胞中的Vδ2+γδT细胞的抗原刺激后的细胞数或比例、(c)从受试者分离出的外周血T细胞中的Vδ2+γδT细胞的细胞数或比例、和(d)从受试者分离出的外周血T细胞中的Vδ2+γδT细胞的抗原刺激后的细胞数或比例中的任意一种或两种以上进行测定；以及基于上述细胞数或比例判断重症间质性肺炎的发病风险。对于上述方法而言，能够将亚急性且伴有弥漫性肺泡损伤(diffusealveolardamage：DAD)的间质性肺炎(重症间质性肺炎)与除此以外的(例如伴有机化性肺炎(organizingpneumonia：OP)的)间质性肺炎区分开而预测其发病。[2]根据[1]所述的方法，其特征在于，上述细胞数或比例为临界值以上的情况下，预测为该受试者的重症间质性肺炎的发病风险高。[3]根据[1]所述的方法，其特征在于，在抗原刺激后的细胞数或比例高、抗原刺激后的细胞发生聚集的情况下，预测为该受试者的重症间质性肺炎的发病风险高。[4]一种判定是否适合利用免疫检查点抑制剂进行治疗的方法，其中，按照权利要求1～3所述的方法预测重症间质性肺炎的发病风险，基于上述预测判定是否适合利用免疫检查点抑制剂进行治疗。[5]根据[1]～[4]中任一项所述的方法，其中，上述γδT细胞的抗原刺激使用选自IL-2、磷酸单酯化合物、焦磷酸单酯化合物、三磷酸单酯化合物、四磷酸单酯化合物、三磷酸二酯化合物、四磷酸二酯化合物、含氮型双膦酸化合物、烷基胺、烷基醇、烯基醇、异戊二烯基醇和人源肿瘤细胞中的任意一种或两种以上抗原来进行。[6]根据[5]所述的方法，其中，在上述抗原刺激的基础上，使用选自IL-18、IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-21、IL-23、干扰素γ和外周血条件培养基中的任意一种或两种以上来刺激γδT细胞。[7]根据[1]～[6]中任一项所述的方法，其中，细胞数或比例使用流式细胞术或细胞图像光度术来测定。[8]一种用于判定是否适合利用免疫检查点抑制剂进行治疗的试剂盒，其包含(i)抗CD3抗体和(ii)抗Vδ2抗体。[9]根据[8]所述的试剂盒，其中，还包含选自(iii)焦磷酸单酯衍生物或含氮双膦酸衍生物以及(iv)IL-18中的一种或两种以上。[10]一种用于辅助由免疫检查点抑制剂引起的重症间质性肺炎的发病风险的诊断的方法，其包括：对选自(a)从受试者分离出的外周血单核细胞中的Vδ2+γδT细胞的细胞数或比例、(b)从受试者分离出的外周血单核细胞中的Vδ2+γδT细胞的抗原刺激后的细胞数或比例、(c)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种预测由免疫检查点抑制剂引起的重症间质性肺炎的发病风险的方法，其包括：/n对选自(a)从受试者分离出的外周血单核细胞中的Vδ2

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181003 JP 2018-1878561.一种预测由免疫检查点抑制剂引起的重症间质性肺炎的发病风险的方法，其包括：
对选自(a)从受试者分离出的外周血单核细胞中的Vδ2+γδT细胞的细胞数或比例、
(b)从受试者分离出的外周血单核细胞中的Vδ2+γδT细胞的抗原刺激后的细胞数或比例、
(c)从受试者分离出的外周血T细胞中的Vδ2+γδT细胞的细胞数或比例、和
(d)从受试者分离出的外周血T细胞中的Vδ2+γδT细胞的抗原刺激后的细胞数或比例中的任意一种或两种以上进行测定；以及
基于所述细胞数或比例判断重症间质性肺炎的发病风险。


2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述细胞数或比例为临界值以上的情况下，预测为该受试者的重症间质性肺炎的发病风险高。


3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在抗原刺激后的细胞发生聚集的情况下，预测为该受试者的重症间质性肺炎的发病风险高。


4.一种判定是否适合利用免疫检查点抑制剂进行治疗的方法，其中，按照权利要求1～3所述的方法预测重症间质性肺...

【专利技术属性】
技术研发人员：田中义正，千住博明，迎宽，福岛雅典，
申请(专利权)人：国立大学法人长崎大学，公益财团法人神户医疗产业都市推进机构，
类型：发明
国别省市：日本;JP