醌还原酶2抑制剂化合物及其用途制造技术

根据一些实施方案，本文提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。还提供了包含所述化合物的组合物，及其用于抑制醌还原酶‑2的活性的用途，以及在治疗方法中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】醌还原酶2抑制剂化合物及其用途
技术介绍
以氯喹(CQ)和羟氯喹(HQ)为原型的氨基喹啉是醌还原酶2(QR2)抑制剂，其最初被开发用于治疗疟疾，但随后被发现对其它适应症具有治疗功效，所述适应症尤其包括自身免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮(SLE)和类风湿性关节炎(RA)。Singer等人,"Updateonimmunosuppressivetherapy,"Curr.Opin.Rheumatol.1998,10:169-173;Wallace,"Theuseofchloroquineandhydroxychloroquinefornon-infectiousconditionsotherthanrheumatoidarthritisorlupus:acrucialreview,"Lupus1996,5Suppl1:S59-64。在SLE和RA中，氨基喹啉是一线治疗的支柱，并且通常与其它药物联合使用。氨基喹啉类不仅改进SLE和RA的体征和症状，而且对脂质代谢具有有益作用，并减少血栓形成的发生。在患有炎性或侵蚀性骨关节炎的患者中，观察到类似的益处。当用作移植物抗宿主病、癌症和HIV的辅助治疗时，也显示了功效。Savarino等人,"Effectsofchloroquineonviralinfections:anolddrugagainsttoday'sdiseases"LancetInfect.Dis.2003,3(11):722-7;Savarino等人,"Risksandbenefitsofchloroquineuseinanticancerstrategies,"LancetOncol.2006,7(10):792-3;Sotelo等人,"Addingchloroquinetoconventionaltreatmentforglioblastomamultiforme:arandomized,double-blind,placebo-controlledtrial,"Ann.Intern.Med.2006,144(5):337-43。氯喹(CQ)在神经保护中的潜力以前已经在中风、兴奋性毒性和创伤性损伤的临床前模型中进行了研究，尽管治疗机制仍然不清楚。CQ著着地限制小胶质细胞和PMN迁移到脑中的损伤部位，减少反应性星形神经胶质细胞增生(astrogliosis)和新血管形成，并且在永久性MCA阻塞模型中将中风体积减少60%。Giulian等人,"Theroleofmononuclearphagocytesinwoundhealingaftertraumaticinjurytoadultmammalianbrain,"J.Neurosci.1989,9:4416-4429;Ivanova等人,"Cerebralischemiaenhancespolyamineoxidation:identificationofenzymaticallyformed3-aminopropanalasanendogenousmediatorofneuronalandglialcelldeath,"J.Exp.Med.1998,188:327-340。CQ还减少小胶质细胞在体外对各种刺激物反应而产生的细胞因子。Giulian,"MicrogliaandtheimmunepathologyofAlzheimerdisease,"Am.J.Hum.Genet.1999,65:13-18。因为一些疟疾对CQ有抗性，也已经探索了衍生物化合物。例如，Ware等人的US2006/0074105描述了某些喹啉和喹唑啉衍生物，据说可用于治疗疟疾和自身免疫性疾病。尽管CQ和HQ在临床上常被用作自身免疫病症的一线治疗，但它们的功效受到严重副作用的限制。最重要和最好表征的毒性是视网膜毒性，其中长期使用可能导致“牛眼黄斑病变”和失明，除非给药受到限制。尽管罕见，也可能发生心脏毒性，表现为传导紊乱(例如，束支传导阻滞)和/或与充血性心力衰竭相关的心肌病。在长期CQ或HQ治疗后，心脏和视网膜活检组织的电子显微镜检查揭示特殊病征的细胞质包涵体，被认为是溶酶体(以及视网膜和皮肤中的黑素体)中高药物积累的直接结果。值得注意的是，在治疗性给药期间，CQ能够在皮肤、视网膜、肾和肝细胞中积累至mM浓度，而血浆浓度保持<1μM。仍然需要开发另外的氨基喹啉醌还原酶2(QR2)抑制剂，特别是还具有减少的溶酶体积累以降低毒性的抑制剂。
技术实现思路
根据一些实施方案，本文提供了式(I)的化合物：其中：R1为含氮杂环或含氮杂芳基，其中所述化合物任选地被氟甲基、二氟甲基或三氟甲基取代一次、两次或三次，或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施方案中，R1为：、或，其中D1、D2、D3和D4各自独立地选自氢、卤素、烷基、酰基、烷氧基、芳基、杂芳基、氨基、酰胺、硝基、羟基、巯基、砜、亚砜、腈、硝基和卤代烷基，或者D1和D2、D2和D3、或D3和D4一起形成任选取代的稠环(例如，环己烷或环己烯稠环)，其中所述化合物(包括R1)可以任选地被氟甲基、二氟甲基或三氟甲基取代一次、两次或三次，或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施方案中，D1、D2、D3和D4各自为氢。在一些实施方案中，所述化合物为式(I)(a)(1)的化合物或式(I)(a)(2)的化合物：其中所述化合物任选地被氟甲基、二氟甲基或三氟甲基取代一次、两次或三次，或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施方案中，所述化合物为式(I)(a)(2)的化合物：其中所述化合物任选地被氟甲基、二氟甲基或三氟甲基取代一次、两次或三次，或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施方案中，所述化合物为式(I)(a)(2)的化合物：或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施方案中，R1为：或，其中X1、X2和X3各自独立地选自碳、氮和氧，和当存在时，D5、D6、D7和D8各自独立地选自氢、卤素、烷基、酰基、烷氧基、芳基、杂芳基、氨基、酰胺、硝基、羟基、巯基、砜、亚砜、腈、硝基和卤代烷基，或者D5、D6、D7和D8中的两个一起形成任选取代的稠环(例如，环己烷或环己烯稠环)，其中所述化合物任选地被氟甲基、二氟甲基或三氟甲基取代一次、两次或三次，或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施方案中，所述化合物为式(I)(b)(1)的化合物：，其中所述化合物任选地被氟甲基、二氟甲基或三氟甲基取代一次、两次或三次，或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施方案中，R1为：、、或，其中X4、X5、X6、X7和X8各自独立地选自碳、氮和氧，其中所述X4、X5、X6、X7和X8中的至少两个或至少三个为碳，和当存在时，D9、D10、D11、D12、D13和D14各自独立地选自氢、卤素、烷基、酰基、烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181017 US 62/7468701.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药：



其中：
R1为含氮杂环或含氮杂芳基，
其中所述化合物任选地被氟甲基、二氟甲基或三氟甲基取代一次、两次或三次。


2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中R1为：

、或，
其中D1、D2、D3和D4各自独立地选自氢、卤素、烷基、酰基、烷氧基、芳基、杂芳基、氨基、酰胺、硝基、羟基、巯基、砜、亚砜、腈、硝基和卤代烷基，或者
D1和D2、D2和D3、或D3和D4一起形成任选取代的稠环(例如，环己烷或环己烯稠环)。


3.权利要求2所述的化合物，其中D1、D2、D3和D4各自为氢。


4.权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物为式(I)(a)(1)的化合物或式(I)(a)(2)的化合物：




其中所述化合物任选地被氟甲基、二氟甲基或三氟甲基取代一次、两次或三次。


5.权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物为式(I)(a)(2)的化合物：



其中所述化合物任选地被氟甲基、二氟甲基或三氟甲基取代一次、两次或三次。


6.权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物为式(I)(a)(2)的化合物：

。


7.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中R1为：

或，
其中X1、X2和X3各自独立地选自碳、氮和氧，和
当存在时，D5、D6、D7和D8各自独立地选自氢、卤素、烷基、酰基、烷氧基、芳基、杂芳基、氨基、酰胺、硝基、羟基、巯基、砜、亚砜、腈、硝基和卤代烷基，
或者D5、D6、D7和D8中的两个一起形成任选取代的稠环(例如，环己烷或环己烯稠环)，
其中所述化合物任选地被氟甲基、二氟甲基或三氟甲基取代一次、两次或三次。


8.权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物为式(I)(b)(1)的化合物：

，
其中所述化合物任选地被氟甲基、二氟甲基或三氟甲基取代一次、两次或三次。


9.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中R1为：

、、或

，
其中X4、X5、X6、X7和X8各自独立地选自碳、氮和氧，其中所述X4、X5、X6、X7和X8中的至少两个或至少三个为碳，和
当存在时，D9、D10、D11、D12、D13和D14各自独立地选自氢、卤素、烷基、酰基、烷氧基、芳基、杂芳基、氨基、酰胺、硝基、羟基、巯基、砜、亚砜、腈、硝基和卤代烷基，
或者D9、D10、D11、D12、D13和D14中的两个一起形成任选取代的稠环(例如，环己烷或环己烯稠环)。


10.权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中R1为：

或。


11.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中R1为：

、或，
X9、X10、X11和X12各自独立地选自碳、氮和氧，其中所述X9、X10、X11和X12中的至少两个为碳，和
当存在时，D15、D16、D17、D18和D19各自独立地选自氢、卤素...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·D·拉斯科拉，D·T·拉斯科维茨，
申请(专利权)人：杜克大学，
类型：发明
国别省市：美国;US