涉及支气管癌前病变严重性和进展的方法技术

本文所述的技术针对于通过例如使用本文所述的一种或多种生物标志物确定病变亚型来治疗和诊断支气管癌前病变的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】涉及支气管癌前病变严重性和进展的方法相关申请的交叉引用根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2018年8月20日递交的美国临时申请No.62/765,264的权益，以引用的方式将它们的内容整体并入本文。政府支持本专利技术是在由美国国立卫生研究院资助的合同No.CA196408的政府支持下完成的。美国政府对本专利技术拥有一定的权利。
本文所述的技术涉及支气管癌前病变的治疗、诊断和监测。
技术介绍
肺鳞状细胞癌由称为支气管癌前病变的气道中的非癌性病变发展而来。持续性或进行性发育异常(dysplasia)支气管癌前病变的存在是病变部位(在该处它们是鳞状细胞肺癌的推定的前体)和肺其它部位的增高的肺癌风险的标志物。并非所有的支气管癌前病变都会发展为浸润性癌症，而那些发展为浸润性癌症的病变以不同的速率发展并具有不同的结果。当前，临床上没有可用的工具来识别何种病变将发展为癌症而何种病变不会发展为癌症。此外，用于检测支气管癌前病变的当前技术是通过自发荧光和白光支气管镜检术。支气管镜检术程序是侵入性的，并且因为需要对病变进行可视化，它在检测小的支气管癌前病变时仅具有中等敏感性和特异性。最后，迄今为止，针对支气管癌前病变的唯一治疗方法是通过手术或支气管镜检术去除病变。
技术实现思路
专利技术人现已开发出：1)对支气管癌前病变的存在的测试(其中一些不需要支气管镜检术，并使用如下令人惊讶的发现：气道其它部位的正常组织表现出生物标志物，表明受试者中的支气管癌前病变的存在)；2)用于确定支气管癌前病变是否可能发展为癌症的方法；3)对支气管癌前病变的新疗法，其靶向表征支气管癌前病变的潜在分子变化。因此，本文提供的一个方面是治疗支气管癌前病变的方法，所述方法包括向受试者给予以下中的至少一种：(i)胸部CT扫描和用以调查中央气道的基于支气管镜检术的程序二者；(ii)至少每6个月，胸部CT扫描和用以调查中央气道的基于支气管镜检术的程序中的一种；和/或(iii)至少一种抗增殖药物；所述受试者被确定具有以下中的至少一种：(a)与非增殖性病变参比水平相比，至少一种模块5基因的表达水平增高；以及(b)与非增殖性病变参比水平相比，至少一种模块6基因的表达水平降低。在本文提供的此方面和所有其它方面的一个实施方式中，所述至少一种模块5基因选自于由RACGAP1和TPX2所组成的组；并且所述至少一种模块6基因选自于由NEK11和IFT88所组成的组。在本文提供的此方面和所有其它方面的另一实施方式中，进一步确定受试者具有增高水平的至少一种模块7基因或模块4基因的表达。在本文提供的此方面和所有其它方面的另一实施方式中，所述至少一种模块7基因或模块4基因选自于由以下所组成的组：COX6A1；COX7A2；RPL26；以及RPL23。在本文提供的此方面和所有其它方面的另一实施方式中，确定表15的每个基因的表达水平。如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述至少一种抗增殖药物选自于由以下所组成的组：乙酰胆碱受体拮抗剂；乙酰胆碱酯酶抑制剂；腺苷受体拮抗剂；肾上腺素能受体拮抗剂；AKT抑制剂；血管紧张素受体拮抗剂；凋亡刺激剂；Aurora激酶抑制剂；CDK抑制剂；环氧合酶抑制剂；细胞因子产生抑制剂；脱氢酶抑制剂；DNA蛋白激酶抑制剂；粘着斑抑制剂；多巴胺受体拮抗剂；EGFR抑制剂；ERK1和ERK2磷酸化抑制剂；雌激素受体激动剂；EZH2抑制剂；FLT3抑制剂；糖皮质激素受体激动剂；谷氨酸受体拮抗剂；HDAC抑制剂；组胺受体拮抗剂；组蛋白赖氨酸甲基转移酶抑制剂；HSP抑制剂；IKK抑制剂；离子通道拮抗剂；JAK抑制剂；JNK抑制剂；KIT抑制剂；富亮氨酸重复序列激酶抑制剂；MDM抑制剂；介质释放抑制剂；MEK抑制剂；MTOR抑制剂；单胺氧化酶抑制剂；NFkB途径抑制剂；核仁磷酸蛋白抑制剂；PARP抑制剂；PPAR受体激动剂；PI3K抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂；磷酸二酯酶抑制剂；蛋白激酶抑制剂；RAF抑制剂；RNA聚合酶抑制剂；拓扑异构酶抑制剂；RNA合成抑制剂；SIRT抑制剂；钠通道阻滞剂；VEGFR抑制剂；以及维生素D受体激动剂。在本文提供的此方面和所有其它方面的另一实施方式中，抗增殖药物作为吸入制剂或局部制剂给予。在本文提供的此方面和所有其它方面的另一实施方式中，抗增殖药物在基于支气管镜检术的程序期间给予。在本文提供的此方面和所有其它方面的另一实施方式中，将抗增殖药物全身性地给予。在本文提供的此方面和所有其它方面的另一实施方式中，抗增殖药物在基于支气管镜检术的程序期间全身性地给予。本文提供的另一方面涉及治疗支气管癌前病变的方法，所述方法包括向受试者给予以下中的至少一种：(i)胸部CT扫描和用以调查中央气道的基于支气管镜检术的程序二者；(ii)至少每6个月，胸部CT扫描和用以调查中央气道的基于支气管镜检术的程序中的一种；和/或(iii)至少一种抗增殖药物；所述受试者被确定具有以下中的至少一种：(a)与非增殖性病变参比水平相比，至少一种模块5基因的表达水平增高；以及(b)与非增殖性病变参比水平相比，至少一种模块6基因的表达水平降低，其中所述受试者进一步被确定具有与非增殖性病变参比水平相比的至少一种模块9基因的降低的表达水平和/或与非增殖性病变参比水平相比的至少一种模块10基因的增高的表达水平。在本文提供的此方面和所有其它方面的一个实施方式中，向确定具有至少一种模块9基因的降低的表达水平和/或至少一种模块10基因的增高的表达水平的受试者给予以下中的至少一种：i.胸部CT扫描和用以调查中央气道的基于支气管镜检术的程序二者，在所述程序中将所述病变进行活检以移除异常组织；ii.至少每6个月，胸部CT扫描和用以调查中央气道的基于支气管镜检术的程序中的一种，在所述程序中将所述病变进行活检以移除异常组织；和/或iii.至少一种免疫刺激药物。在另一方面，本文还提供了一种治疗支气管癌前病变的方法，该方法包括向受试者给予以下中的至少一种：(i)胸部CT扫描和用以调查中央气道的基于支气管镜检术的程序二者，在所述程序中将所述病变进行活检以移除异常组织；(ii)至少每6个月，胸部CT扫描和用以调查中央气道的基于支气管镜检术的程序中的一种，所述程序中所述病变经活检以移除异常组织；和/或(iii)至少一种免疫刺激药物；所述受试者被确定为具有与非增殖性病变参比水平相比的至少一种模块9基因的降低的表达水平和/或与非增殖性病变参比水平相比的至少一种模块10基因的增高的表达水平。在本文提供的此方面和所有其它方面的一个实施方式中，所述模块9基因选自于由以下所组成的组：EPSTI1；UBE2L6；B2M和TAP1。在本文提供的此方面和所有其它方面的另一实施方式中，所述至少一种基因模块9基因选自表16。在本文提供的此方面和所有其它方面的另一实施方式中，所述模块10基因选自于由CACNB3和MAPK10所组成的组。在本文提供的此方面和所有其它方面的另一实施方式本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗支气管癌前病变的方法，所述方法包括向受试者给予以下中的至少一种：/ni.胸部CT扫描和用以调查中央气道的基于支气管镜检术的程序二者；/nii.至少每6个月，胸部CT扫描和用以调查中央气道的基于支气管镜检术的程序中的一种；和/或/niii.至少一种抗增殖药物；/n所述受试者被确定具有以下中的至少一种：/n与非增殖性病变参比水平相比，至少一种模块5基因的表达水平增高；以及/n与非增殖性病变参比水平相比，至少一种模块6基因的表达水平降低。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180820 US 62/765,2641.一种治疗支气管癌前病变的方法，所述方法包括向受试者给予以下中的至少一种：
i.胸部CT扫描和用以调查中央气道的基于支气管镜检术的程序二者；
ii.至少每6个月，胸部CT扫描和用以调查中央气道的基于支气管镜检术的程序中的一种；和/或
iii.至少一种抗增殖药物；
所述受试者被确定具有以下中的至少一种：
与非增殖性病变参比水平相比，至少一种模块5基因的表达水平增高；以及
与非增殖性病变参比水平相比，至少一种模块6基因的表达水平降低。


2.如权利要求1所述的方法，其中，所述至少一种模块5基因选自于由RACGAP1和TPX2所组成的组；并且所述至少一种模块6基因选自于由NEK11和IFT88所组成的组。


3.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其中，进一步确定所述受试者具有增高水平的至少一种模块7基因或模块4基因的表达。


4.如权利要求3所述的方法，其中，所述至少一种模块7基因或模块4基因选自于由以下所组成的组：COX6A1；COX7A2；RPL26和RPL23。


5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，确定表15的每个基因的表达水平。


6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述至少一种抗增殖药物选自于由以下所组成的组：
乙酰胆碱受体拮抗剂；乙酰胆碱酯酶抑制剂；腺苷受体拮抗剂；肾上腺素能受体拮抗剂；AKT抑制剂；血管紧张素受体拮抗剂；凋亡刺激剂；Aurora激酶抑制剂；CDK抑制剂；环氧合酶抑制剂；细胞因子产生抑制剂；脱氢酶抑制剂；DNA蛋白激酶抑制剂；粘着斑抑制剂；多巴胺受体拮抗剂；EGFR抑制剂；ERK1和ERK2磷酸化抑制剂；雌激素受体激动剂；EZH2抑制剂；FLT3抑制剂；糖皮质激素受体激动剂；谷氨酸受体拮抗剂；HDAC抑制剂；组胺受体拮抗剂；组蛋白赖氨酸甲基转移酶抑制剂；HSP抑制剂；IKK抑制剂；离子通道拮抗剂；JAK抑制剂；JNK抑制剂；KIT抑制剂；富亮氨酸重复序列激酶抑制剂；MDM抑制剂；介质释放抑制剂；MEK抑制剂；MTOR抑制剂；单胺氧化酶抑制剂；NFkB途径抑制剂；核仁磷酸蛋白抑制剂；PARP抑制剂；PPAR受体激动剂；PI3K抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂；磷酸二酯酶抑制剂；蛋白激酶抑制剂；RAF抑制剂；RNA聚合酶抑制剂；拓扑异构酶抑制剂；RNA合成抑制剂；SIRT抑制剂；钠通道阻滞剂；VEGFR抑制剂；以及维生素D受体激动剂。


7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，所述抗增殖药物作为吸入制剂或局部制剂给予。


8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中，所述抗增殖药物在基于支气管镜检术的程序期间给予。


9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中，所述抗增殖药物全身性地给予。


10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中，所述抗增殖药物在基于支气管镜检术的程序期间全身性地给予。


11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中，进一步确定所述受试者具有与非增殖性病变参比水平相比的至少一种模块9基因的降低的表达水平和/或与非增殖性病变参比水平相比的至少一种模块10基因的增高的表达。


12.如权利要求11所述的方法，其中，向确定为具有至少一种模块9基因的降低的表达水平和/或至少一种模块10基因的增高的表达水平的所述受试者给予以下中的至少一种：
i.胸部CT扫描和用以调查中央气道的基于支气管镜检术的程序二者，在所述程序中将所述病变进行活检以移除异常组织；
ii.至少每6个月，胸部CT扫描和用以调查中央气道的基于支气管镜检术的程序中的一种，在所述程序中将所述病变进行活检以移除异常组织；和/或
iii.至少一种免疫刺激药物。


13.一种治疗支气管癌前病变的方法，所述方法包括向受试者给予以下中的至少一种：
i.胸部CT扫描和用以调查中央气道的基于支气管镜检术的程序二者，在所述程序中将所述病变进行活检以移除异常组织；
ii.至少每6个月，胸部CT扫描和用以调查中央气道的基于支气管镜检术的程序中的一种，在所述程序中将所述病变进行活检以移除异常组织；和/或
iii.至少一种免疫刺激药物；
所述受试者被确定为具有与非增殖性病变参比水平相比的至少一种模块9基因的降低的表达水平和/或与非增殖性病变参比水平相比的至少一种模块10基因的增高的表达水平。


14.如权利要求11-13中任一项所述的方法，其中，所述模块9基因选自于由以下所组成的组：EPSTI1；UBE2L6；B2M和TAP1。


15.如权利要求11-14中任一项所述的方法，其中，所述至少一种基因模块9基因选自表16。


16.如权利要求11-15中任一项所述的方法，其中，所述模块10基因选自于由CACNB3和MAPK10所组成的组。


17.如权利要求11-16中任一项所述的方法，其中，所述至少一种免疫刺激药物选自于由以下所组成的组：
免疫检查点抑制剂(例如针对PD-1、PD-L1、CTLA4和LAG3的抑制剂)；刺激干扰素信号传导的药物(例如改善干扰素信号传导的抗病毒药物)；DNA合成抑制剂；IMDH抑制剂；CDK抑...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹妮弗·E·比恩埃贝尔，阿夫鲁姆·E·斯皮拉，马克·伦堡，玛丽·E·里德，莎拉·玛兹利，
申请(专利权)人：波士顿大学董事会，健康研究公司，
类型：发明
国别省市：美国;US