用于预测靶向细胞凋亡途径的化合物的抗癌功效的方法和组合物技术

提供了用于预测MDM2抑制剂或Bcl‑2/Bcl‑xL双重抑制剂或Bcl‑2抑制剂或Bcl‑xL抑制剂在治疗癌症患者中的功效的生物标志物。还提供了用于评估生物标志物的基因水平的组合物，例如试剂盒，以及使用此类基因水平预测癌症患者对MDM2抑制剂或Bcl‑2/Bcl‑xL双重抑制剂或Bcl‑2抑制剂或Bcl‑xL抑制剂的应答的方法。可以使用此类信息来确定癌症患者的预后和治疗选择。

【技术实现步骤摘要】
用于预测靶向细胞凋亡途径的化合物的抗癌功效的方法和组合物
本专利技术总体上涉及癌症治疗。
技术介绍
逃避细胞凋亡是人类癌症的标志，并且是治疗抗性的常见原因(HanahanD等人,Cell[细胞](2000)100:57-70；DelbridgeAR等人,ColdSpringHarbPerspectBiol[冷泉港生物学展望](2012)4)。因此，在人类癌症中靶向关键的细胞凋亡参与者是用于开发全新类型的抗癌疗法的有吸引力的新策略。对抗癌疗法有临床反应通常仅限于一部分患者。为了最大化抗癌疗法的效率，已经提出了基于分子生物标志物的个性化化学疗法。然而，对能够预测对抗癌疗法的应答的预测性生物标志物的鉴定仍然是一个挑战。因此，存在对开发生物标志物的持续需求，这些生物标志物用于预测靶向细胞凋亡途径的化合物的抗癌功效。
技术实现思路
在一方面，本披露提供了用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法。在一个实施例中，该方法包括：在来源于该受试者的测试样品中测量至少一种包含Noxa的生物标志物的水平；将该至少一种生物标志物的水平与该至少一种生物标志物的对应的参考水平进行比较，以确定与参考水平的差异；并且当该差异达到预定的阈值时，向该受试者施用有效量的MDM2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂或Bcl-xL抑制剂或Bcl-2抑制剂。在另一方面，本披露提供了用于鉴定患有癌症的受试者可能对用MDM2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂或Bcl-xL抑制剂或Bcl-2抑制剂的治疗产生应答的方法。在一个实施例中，该方法包括：在来源于该受试者的测试样品中测量至少一种包含Noxa的生物标志物的水平；并将该至少一种生物标志物的水平与该至少一种生物标志物的对应的参考水平进行比较，以确定与参考水平的差异；并且当该差异达到预定的阈值时，鉴定该受试者可能对用MDM2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂或Bcl-xL抑制剂或Bcl-2抑制剂的治疗产生应答。在一个实施例中，用于鉴定患有癌症的受试者可能对用MDM2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂或Bcl-xL抑制剂或Bcl-2抑制剂的治疗产生应答的方法进一步包括向被鉴定为可能对用MDM2抑制剂、Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂或Bcl-xL抑制剂或Bcl-2抑制剂的治疗产生应答的受试者施用有效量的MDM2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂或Bcl-xL抑制剂或Bcl-2抑制剂。在另一方面，本披露提供了用于在受试者中监测治疗功效的方法，该受试者患有癌症，并在治疗期内已经用MDM2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂或Bcl-xL抑制剂或Bcl-2抑制剂进行了治疗。在一个实施例中，该方法包括：治疗期后从该受试者获得测试样品；在该测试样品中测量至少一种包含Noxa的生物标志物的水平，以获得该至少一种生物标志物的治疗后水平；将该治疗后水平与来源于该受试者的治疗期之前的样品中的该至少一种生物标志物的基线水平进行比较，以确定该至少一种生物标志物的水平的治疗后变化；并且当该治疗后变化达到预定的阈值，或当该治疗后变化未达到预定的阈值时，向该受试者继续施用MDM2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂或Bcl-xL抑制剂或Bcl-2抑制剂，增加对该受试者的MDM2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂或Bcl-xL抑制剂或Bcl-2抑制剂的剂量，或向该受试者施用有效量的与MDM2抑制剂、Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂或Bcl-xL抑制剂或Bcl-2抑制剂组合的第二抗癌治疗剂，或向该受试者停止施用MDM2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂或Bcl-xL抑制剂或Bcl-2抑制剂。在某些实施例中，在治疗期后样品中Noxa水平的升高或维持表明了对用MDM2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂或Bcl-xL抑制剂或Bcl-2抑制剂治疗产生持续应答性的可能性。在某些实施例中，样品中Noxa水平的降低表明了对用MDM2抑制剂、Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂或Bcl-xL抑制剂或Bcl-2抑制剂的治疗产生降低的应答性的可能性。在一些实施例中，第二抗治疗剂可以选自抗肿瘤剂、抗血管生成剂、化学治疗剂和肽类癌症治疗剂。在又另一个实施例中，抗肿瘤剂选自抗生素型药剂、烷化剂、抗代谢剂、激素药剂、免疫学药剂、干扰素型药剂、激酶抑制剂、其他药剂及其组合。在一些实施例中，将免疫检查点分子作为第二抗癌治疗剂与MDM2抑制剂组合施用。在一些实施例中，将化学治疗剂作为第二抗癌治疗剂与Bcl-2/Bcl-xL抑制剂或Bcl-2抑制剂或Bcl-xL抑制剂组合施用。在一些实施例中，可以将第二抗癌治疗剂与MDM2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂或Bcl-2抑制剂或Bcl-xL抑制剂同时地、单独地或顺序地施用。在某些实施例中，癌症是实体瘤或血液学癌症。在某些实施例中，癌症选自肾上腺皮质癌、肛门癌、星形细胞瘤、儿童小脑或大脑癌、基底细胞癌、胆道癌(bileductcancer)、膀胱癌(例如，泌尿膀胱癌)、骨肿瘤、脑癌、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、幕上原始神经外胚层瘤、视觉通路和下丘脑胶质瘤、乳腺癌、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、结肠癌、肺气肿、子宫内膜癌、食管癌、尤因氏肉瘤、视网膜母细胞瘤、胃/胃部癌(gastric/stomachcancer)、胶质瘤、头颈癌、心脏癌症、霍奇金淋巴瘤、胰岛细胞癌(内分泌胰腺癌)、卡波西肉瘤、肾癌(肾细胞癌)、喉癌(laryngealcancer)、肝癌(例如，肝细胞癌)、肺癌(例如，小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌)、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、胃肠道癌、咽癌、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌(肾癌)、视网膜母细胞瘤、尤因肿瘤家族、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、咽喉癌(throatcancer)、甲状腺癌、胆管癌(cholangiocarcinoma)、阴道癌和小细胞癌(例如，小细胞肺癌(SCLC)、肺外小细胞癌(EPSCC)、前列腺小细胞癌、或膀胱小细胞癌)、黑素瘤、皮肤鳞状细胞癌、胶质母细胞瘤、子宫肿瘤(hysterocarcinoma)、骨肉瘤、子宫癌、子宫CS、结肠直肠癌、宫颈癌、肉瘤、嫌色细胞癌、肾细胞癌(RCC)、透明细胞RCC、乳突状RCC、葡萄膜黑素瘤、睾丸生殖细胞瘤、低分级胶质瘤(LGG)、间皮瘤、PCPG、或胸腺瘤。在某些实施例中，癌症选自慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性髓性白血病(AML)、T细胞幼淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤(MM)、华氏(Waldenstrom)巨球蛋白血症(WM)、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)和淋巴瘤(例如，套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤)。在一方面，本披露提供了用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法。在一个实施例中，该方法包括：在来源于该受试者的测试样品中测量至少一种包含ASCL1的生物标志物的水平；将该至少一种生物标志物的水平与该至少一种生物标志物的对应的参考水平进行比较，以确定与参考水平的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括：/na)在来源于该受试者的测试样品中测量至少一种包含Noxa的生物标志物的水平；/nb)将该至少一种生物标志物的水平与该至少一种生物标志物的对应的参考水平进行比较，以确定与参考水平的差异；以及/nc)当该差异达到预定的阈值时，向该受试者施用有效量的MDM2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂或Bcl-xL抑制剂或Bcl-2抑制剂。/n

【技术特征摘要】
20191127 CN PCT/CN2019/1212141.一种用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括：
a)在来源于该受试者的测试样品中测量至少一种包含Noxa的生物标志物的水平；
b)将该至少一种生物标志物的水平与该至少一种生物标志物的对应的参考水平进行比较，以确定与参考水平的差异；以及
c)当该差异达到预定的阈值时，向该受试者施用有效量的MDM2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂或Bcl-xL抑制剂或Bcl-2抑制剂。


2.一种用于鉴定患有癌症的受试者可能对用MDM2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂或Bcl-xL抑制剂或Bcl-2抑制剂的治疗产生应答的方法，该方法包括：
a)在来源于该受试者的测试样品中测量至少一种包含Noxa的生物标志物的水平；
b)将该至少一种生物标志物的水平与该至少一种生物标志物的对应的参考水平进行比较，以确定与参考水平的差异；以及
c)当该差异达到预定的阈值时，鉴定该受试者可能对用MDM2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂或Bcl-xL抑制剂或Bcl-2抑制剂的治疗产生应答。


3.如权利要求2所述的方法，其中该方法进一步包括：
d)向被鉴定为可能对用MDM2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂或Bcl-xL抑制剂或Bcl-2抑制剂的治疗产生应答的受试者施用有效量的MDM2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂或Bcl-xL抑制剂或Bcl-2抑制剂。


4.一种用于在受试者中监测治疗功效的方法，该受试者患有癌症并在治疗期内已经用MDM2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂或Bcl-xL抑制剂或Bcl-2抑制剂进行了治疗，该方法包括：
a)治疗期后从该受试者获得测试样品；
b)在该测试样品中测量至少一种包含Noxa的生物标志物的水平，以获得该至少一种生物标志物的治疗后水平；
c)将该治疗后水平与来源于该受试者的治疗期之前的测试样品中的该至少一种生物标志物的基线水平进行比较，以确定该至少一种生物标志物的水平的治疗后变化；以及
d)当该治疗后变化达到预定的阈值时，向该受试者继续施用MDM2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂或Bcl-xL抑制剂或Bcl-2抑制剂，或
当该治疗后变化未达到预定的阈值时，增加对该受试者的MDM2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂或Bcl-xL抑制剂或Bcl-2抑制剂的剂量，向该受试者施用有效量的与MDM2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂或Bcl-xL抑制剂或Bcl-2抑制剂组合的第二抗癌治疗剂，或向该受试者停止施用MDM2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂或Bcl-xL抑制剂或Bcl-2抑制剂。


5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中该癌症是实体瘤或血液学癌症。


6.如权利要求5所述的方法，其中该实体瘤选自肾上腺皮质癌、肛门癌、星形细胞瘤、儿童小脑或大脑癌、基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌(例如，泌尿膀胱癌)、骨肿瘤、脑癌、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、幕上原始神经外胚层瘤、视觉通路和下丘脑胶质瘤、乳腺癌、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、结肠癌、肺气肿、子宫内膜癌、食管癌、尤因氏肉瘤、视网膜母细胞瘤、胃/胃部癌、胶质瘤、头颈癌、心脏癌症、霍奇金淋巴瘤、胰岛细胞癌(内分泌胰腺癌)、卡波西肉瘤、肾癌(肾细胞癌)、喉癌、肝癌(例如，肝细胞癌)、肺癌(例如，小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌)、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、胃肠道癌、咽癌、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌(肾癌)、视网膜母细胞瘤、尤因肿瘤家族、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、咽喉癌、甲状腺癌、胆管癌、阴道癌和小细胞癌(例如，小细胞肺癌、肺外小细胞癌(EPSCC)、前列腺小细胞癌、膀胱小细胞癌)、黑素瘤、皮肤鳞状细胞癌、胶质母细胞瘤、子宫肿瘤、骨肉瘤、子宫癌、子宫CS、结肠直肠癌、宫颈癌、肉瘤、嫌色细胞癌、肾细胞癌(RCC)、透明细胞RCC、乳突状RCC、葡萄膜黑素瘤、睾丸生殖细胞瘤、低分级胶质瘤(LGG)、间皮瘤、PCPG、或胸腺瘤。


7.如权利要求5所述的方法，其中该血液学癌症选自慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性髓性白血病(AML)、T细胞幼淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤(MM)、华氏巨球蛋白血症(WM)、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)和淋巴瘤(例如，套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤)。


8.一种用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括：
a)在来源于该受试者的测试样品中测量至少一种包含ASCL1的生物标志物的水平；
b)将该至少一种生物标志物的水平与该至少一种生物标志物的对应的参考水平进行比较，以确定与参考水平的差异；以及
c)当该差异达到预定的阈值时，向该受试者施用有效量的MDM2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂或Bcl-xL抑制剂或Bcl-2抑制剂。


9.一种用于鉴定患有癌症的受试者可能对用MDM2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂或Bcl-xL抑制剂或Bcl-2抑制剂的治疗产生应答的方法，该方法包括：
a)在来源于该受试者的测试样品中测量至少一种包含ASCL1的生物标志物的水平；
b)将该至少一种生物标志物的水平与该至少一种生物标志物的对应的参考水平进行比较，以确定与参考水平的差异；以及
c)当该差异达到预定的阈值时，鉴定该受试者可能对用MDM2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂或Bcl-xL抑制剂或Bcl-2抑制剂的治疗产生应答。


10.如权利要求9所述的方法，其中该方法进一步包括：
d)向被鉴定为可能对用MDM2抑制剂、Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂或Bcl-xL抑制剂或Bcl-2抑制剂的治疗产生应答的受试者施用有效量的MDM2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂或Bcl-xL抑制剂或Bcl-2抑制剂。


11.如权利要求8-10中任一项所述的方法，其中该癌症是神经内分泌癌。


12.如权利要求11所述的方法，其中该癌症选自肺大细胞神经内分泌癌(LCNEC)、甲状腺瘤、中肠癌、胆囊癌、卵巢癌、宫颈癌、嗜铬细胞瘤、梅克尔细胞瘤、胃癌、食管癌、胰腺癌、胃肠道癌、乳腺癌、肝癌、头颈癌、胆管癌和小细胞癌(例如，小细胞肺癌、肺外小细胞癌(EPSCC)、前列腺小细胞癌、或膀胱小细胞癌)。


13.如权利要求1-4和7-9中任一项所述的方法，其中该至少一种生物标志物包含Noxa和ASCL1两者。


14.如权利要求13所述的方法，其中该癌症是神经内分泌癌。


15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过mRNA水平、蛋白质水平或DNA水平测量该至少一种生物标志物的水平。


16.如权利要求15所述的方法，其中通过扩增测定、杂交测定、测序测定或免疫测定来测量该至少一种生物标志物的水平。


17.如权利要求16所述的方法，其中该扩增测定是基于聚合酶链式反应(PCR)的方法。


18.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该预定的阈值通过统计学方法设置，或使用分类算法确定。


19.如权利要求18所述的方法，其中当测试样品中Noxa水平比Noxa的相应的参考水平高至少15％(例如，至少25％、至少35％、至少45％、至少50％)时，达到Noxa的预定的阈值。


20.如权利要求19所述的方法，其中该Noxa的参考水平代表患有癌症的受试者的一般群体中Noxa的平均水平。


21.如权利要求19所述的方法，其中在对照样品中测量Noxa的参考水平。


22.如权利要求18所述的方法，其中当测试样品中ASCL1水平比ASCL1的相应的参考水平高至少15％(例如，至少25％、至少50％、至少100％、至少150％)时，达到ASCL1的预定的阈值。


23.如权利要求22所述的方法，其中该ASCL1的参考水平代表患有癌症的受试者的一般群体中ASCL1的平均水平。


24.如权利要求22所述的方法，其中在对照样品中测量ASCL1的参考水平。


25.如权利要求21或24所述的方法，其中该对照样品是具有如下ASCL1水平的样品，该ASCL1水平代表一般癌症群体中ASCL1的平均水平；或是具有如下Noxa水平的样品，该Noxa水平代表一般癌症群体中Noxa的平均水平。


26.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该样品是体液样品或组织样品。


27.如权利要求4所述的方法，其中在治疗期后样品中Noxa水平的升高或维持表明对用MDM2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂或Bcl-xL抑制剂或Bcl-2抑制剂治疗产生持续应答性的可能性。


28.如权利要求4所述的方法，其中样品中Noxa水平的降低表明对用MDM2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂或Bcl-xL抑制剂或Bcl-2抑制剂的治疗产生降低的应答性的可能性。


29.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该至少一种生物标志物进一步包含选自下组的一种或多种另外的生物标志物，该组由以下组成：Bcl-xL、Bcl-2、PUMA、Mcl-1、包含Bcl-xL的蛋白质复合物、包含Bcl-2的蛋白质复合物及其任何组合。


30.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂或Bcl-xL抑制剂或Bcl-2抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的结构的化合物：






或(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的药学上可接受的盐，
其中A环是
取代的或未取代的X选自下组，该组由以下组成：亚烷基、亚烯基、环亚烷基、环亚烯基和杂环亚烷基；
Y选自下组，该组由以下组成：(CH2)n-N(Ra)2和



Q选自下组，该组由以下组成：O、O(CH2)1-3、NRc、NRc(C1-3亚烷基)、OC(＝O)(C1-3亚烷基)、C(＝O)O、C(＝O)O(C1-3亚烷基)、NHC(＝O)(C1-3亚烷基)、C(＝O...

【专利技术属性】
技术研发人员：翟一帆，杨大俊，方东，陶然，
申请(专利权)人：苏州亚盛药业有限公司，亚盛医药集团香港有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32