一种制备高纯度匹可硫酸钠中间体及匹可硫酸钠的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备高纯度匹可硫酸钠及其中间体的方法，该方法包括：(1)通过向苯酚的乙腈溶液中先后滴加浓硫酸、2‑吡啶甲醛进行反应；(2)反应淬灭后调碱，再中和分散析晶，并用有机醇对其粗品进行精制；(3)将中间体加入氯磺酸的吡啶溶液，反应结束后用丙酮洗去吡啶，用碱处理成钠盐，然后浓缩干，经热甲醇提取、加入乙酸乙酯析晶，过滤，干燥，得到匹可硫酸钠粗品；(4)将粗品用无水乙醇热提后，通过加入适量的纯化水，降温析晶得到匹可硫酸钠一水合物。该方法可通过控制中间体中异构体的含量，从而稳定获得高纯度的中间体及匹可硫酸钠一水合物。

【技术实现步骤摘要】
一种制备高纯度匹可硫酸钠中间体及匹可硫酸钠的方法
本专利技术属于医药化工领域，具体地，涉及一种药物的制备方法，特别涉及一种匹可硫酸钠中间体的合成方法。
技术介绍
匹可硫酸钠是1964年由意大利DeAngeli公司合成的一种缓泻剂。酚类缓泻剂发挥药效主要基于游离羟基，故合成此类化合物的途径是通过在羟基上加上其他基团，由此评估了大量此类化合物的药效，研究显示，此类化合物几乎都没有胃肠道反应，是由结肠菌群的水解酶水解后产生二酚类物质发挥缓泻作用，其中匹可硫酸钠呈现出良好的润肠通便的功效。目前匹可硫酸钠的上市产品有溶液剂、片剂、颗粒剂，全部为胃溶型制剂，匹可硫酸钠对酸极不稳定，37℃下在pH1.2人工模拟胃液中24小时降解约29％，其中主要降解物为二酚类物质(欧洲药典中的杂质B)，二酚类物质虽然为活性成分，但对结肠以上的胃肠道粘膜均有刺激作用，匹可硫酸钠的起效时间在服用后的6～12小时，活性成分的过早释放会产生恶心、呕吐、腹鸣、腹胀、腹痛等不良反应，因此，有必要对匹可硫酸钠的普通胃溶型制剂进行改进。匹可硫酸钠口服后几乎不吸收，直接到达大肠，被大肠微生物硫酸酯酶分解成具有活性的双苯酚代谢物，其活性代谢产物{4，4’-(2-吡啶亚甲基)-苯酚}刺激大肠粘膜引起肠蠕动亢进，同时阻碍水分的吸收，引起泻下。部分活性代谢产物经肠道吸收后，从胆汁中排泄。因此，匹可硫酸钠在大肠的药效成分为{4，4’-(2-吡啶亚甲基)-苯酚}，其结构式如下：4,4’-(2-吡啶亚甲基)-苯酚还是用于合成匹可硫酸钠和比沙可啶的医药中间体一般可以通过2-吡啶甲醛与苯酚在酸性脱水剂条件下经缩合反应制得。匹可硫酸钠已在包括美国、欧洲、日本等多个国家和地区应用多年，国内外现有技术中记载了一些匹可硫酸钠及其中间体4,4’-(2-吡啶亚甲基)-苯酚的制备方法，但都不可避免地引入大量杂质，对于目标化合物的提纯制备存在较大困难：制备方法1：在期刊HelveticaChimicaActa(1968年51卷第5期1164～1168页)以及美国专利US3528986和US3558643中均采用了2-氯(溴)苯酚为原料，通过和2-吡啶甲醛进行缩合反应，并且得到的产物在氢氧化钠溶液中用镍铝合金还原得到4,4’-二羟苯基-(2-吡啶)甲烷。该方法虽然在邻位上用氯(溴)占位，但仍不可避免地形成副产物，还原后仍然存在副产物难以分离的问题。且由于氯的引入，后续需要进行氢化，反应步骤增加，反应更加复杂，不利于商业化生产。制备方法2：专利US3558643以2，6-二氯苯酚(溴)为起始原料，在硫酸作用下与2-吡啶甲醛缩合生成3,3′,5,5′-四氯(溴)-4,4′-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚，和氯磺酸进行硫酸酯化后，再利用镍铝合金进行脱氯还原得到匹可硫酸钠无水物。但是在和氯磺酸进行硫酸酯化时，羟基两个邻位上都存在卤原子，由于空间位阻效应的影响，反应温度相对比较高，达到了75～80℃，并且收率较低，只有40％左右的收率。同时也需要镍铝合金进行脱氯还原，危险系数高，不适合工业化生产。制备方法3：该路线最早是在1968年发表于期刊HelveticaChimicaActa上的，以苯酚为起始原料，在硫酸作用下与2-吡啶甲醛进行缩合反应得到4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚，再与氯磺酸进行硫酸酯化、碱中和后得到4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯基硫酸酯钠盐(即匹可硫酸钠无水物)。但该方法在合成重要中间体4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚时，一方面由于无溶剂环境下的非均相反应不利于工业化生产，另一方面无可避免地形成同分异构体副产物，性质相近，很难从产物除去，影响后续匹可硫酸钠的纯度。专利CN105884678A虽然通过三氯甲烷作为溶媒改变成均相反应，收率有所提升，但副产物问题依然存在。专利CN105175316B和CN105294544A则披露了添加乙二酸可改善上述副产物的形成，并分别通过氯化亚铜或硫酸亚铁铵的络合作用进一步提高纯度，但引入了新的金属离子杂质。目前在制备匹可硫酸钠及其中间体的反应过程中，普遍为非均相反应，在浓硫酸的催化下，局部反应温度会非常高，从而导致异构体杂质增加，且目前还没有简单而高效的纯化方法，这就直接影响了产品的收率和生产效率，提高了生产成本。因此，本领域亟需反应选择性好、副产物少、纯化工艺简单、有利于商业化生产的匹可硫酸钠及其中间体制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服上述现有的制备匹可硫酸钠方法中选择性差、副产物多、纯化困难、不适合工业化生产的技术缺陷，提供一种用于制备高纯度匹可硫酸钠及其中间体的方法。本专利技术是通过以下技术方案实现的：本专利技术提供了一种制备高纯度匹可硫酸钠的方法，包括以下步骤：(1)以苯酚为原料，以乙腈为反应溶剂，混合均匀，控温-15～25℃下加入浓硫酸，形成反应液。向上述反应液中滴加2-吡啶甲醛，控制滴加过程温度-15～25℃，并保温反应，反应结束淬灭后形成包含所述中间体的溶液。对该溶液进行结晶、精制处理，获得所述匹可硫酸钠中间体，即4,4’-(2-吡啶亚甲基)-苯酚；(2)对上述匹可硫酸钠中间体的酚羟基通过氯磺酸进行磺化，经NaOH处理成钠盐，过滤、浓缩后，再用热甲醇提取，提取液通过加入乙酸乙酯析晶，干燥后即得匹可硫酸钠无水物；(3)将上述匹可硫酸钠无水物与无水乙醇按体积比为1:35～60混合后，加热至溶解，溶解温度为50～85℃，趁热过滤，所得溶液控温50～85℃，加入与匹可硫酸钠无水物质量比为1:0.5～2.0的纯化水，所得溶液缓慢降温析晶，过滤，真空干燥，得到白色固体即为匹可硫酸钠。优选的，本专利技术提供的一种制备高纯度匹可硫酸钠的方法，步骤(1)还包括以下特点：(1)所述反应体系中2-吡啶甲醛、苯酚和硫酸的重量比是：2-吡啶甲醛：苯酚：硫酸＝1：2～8：3.5～8；苯酚和乙腈的重量比是：苯酚：乙腈＝1：0.5～2。控温滴加浓硫酸、滴加2-吡啶甲醛温度为-10～5℃。(2)所述结晶精制处理，包括如下步骤：(a)向所述溶液加入碱液以使产物成盐溶解；(b)过滤除去不溶物，得到含所述匹可硫酸钠中间体碱基盐的碱性溶液；(c)向所述碱性溶液加入醇，再用酸调节溶液pH值，分散析晶，得到所述匹可硫酸钠中间体粗品；(d)将上述中间体粗品用醇热打浆精制，然后降温析晶，得到所述匹可硫酸钠中间体。进一步优选的，上述结晶精制处理，包括如下特征：(1)步骤(a)中碱为NaOH或KOH或Na2CO3；(2)步骤(c)中醇为甲醇或乙醇或异丙醇；所述调节溶液pH值至6～9；更优选的调节溶液pH值至7.5～8.5。(3)步骤(d)中醇为甲醇或乙醇或异丙醇；热打浆温度为60～85℃；析晶温度为0～30℃。更优选的所述醇为异丙醇，热打浆温度为80～85℃。异丙醇用量与2-吡啶甲醛的重量比为：2-吡啶甲醛：异丙醇＝1:2～20。本专利技术具有如下优点本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种匹可硫酸钠中间体的制备方法，其特征在于：/n(1)以苯酚为原料，以乙腈为反应溶剂，混合均匀，控温-15～25℃下加入浓硫酸，形成反应液；/n(2)向所述反应液中滴加2-吡啶甲醛，控制滴加过程温度-15～25℃，并保温反应，反应结束淬灭后形成包含所述中间体的溶液；/n(3)对所述溶液进行结晶、精制处理，获得所述匹可硫酸钠中间体，即4,4’-(2-吡啶亚甲基)-苯酚。/n

【技术特征摘要】
1.一种匹可硫酸钠中间体的制备方法，其特征在于：
(1)以苯酚为原料，以乙腈为反应溶剂，混合均匀，控温-15～25℃下加入浓硫酸，形成反应液；
(2)向所述反应液中滴加2-吡啶甲醛，控制滴加过程温度-15～25℃，并保温反应，反应结束淬灭后形成包含所述中间体的溶液；
(3)对所述溶液进行结晶、精制处理，获得所述匹可硫酸钠中间体，即4,4’-(2-吡啶亚甲基)-苯酚。


2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应体系中2-吡啶甲醛、苯酚和硫酸的重量比是：2-吡啶甲醛：苯酚：硫酸＝1：2～8：3.5～8；苯酚和乙腈的重量比是：苯酚：乙腈＝1：0.5～2。


3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中温度为-10～5℃。


4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中温度为-10～5℃。


5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述结晶精制处理，包括如下步骤：
(1)向所述溶液加入碱液以使产物成盐溶解；
(2)过滤除去不溶物，得到含所述匹可硫酸钠中间体碱基盐的碱性溶液；
(3)向所述碱性溶液加入醇，再用酸调节溶液pH值，分散析晶，得到所述匹可硫酸钠中间体粗品；
(4)将上述中间体粗品用醇热打浆精制，然后降温析晶，得到所述匹可硫酸钠中间体。


6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：严津津，王昌军，刘飞，刘志，刘山，
申请(专利权)人：苏州二叶制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32