2-（2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基-4-亚基）乙酸衍生物的制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了2‑(2，2，6，6‑四甲基哌啶氮氧自由基‑4‑亚基)乙酸衍生物的制备方法与应用。本发明专利技术的2‑(2，2，6，6‑四甲基哌啶氮氧自由基‑4‑亚基)乙酸衍生物通过商业化的2,2,6,6‑四甲基‑4‑哌啶酮通过简易氧化得到4‑羰基‑2，2，6，6‑四甲基哌啶氮氧自由基，然后和相应的膦酰化试剂反应，水解制得，该方法所用的原料便宜易得，生产工艺比2,2,6,6‑四甲基哌啶氮氧自由基更加容易方便，成本低，该类化合物性质稳定，基本没有任何气味，方便储存，可以在室温下储存，同时制备的方法简易，容易获得，使用该类化合物作为催化剂时，因其活性高，在水相中溶解度很大，催化剂用量极少。

【技术实现步骤摘要】
2-(2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基-4-亚基)乙酸衍生物的制备方法与应用
本专利技术属于有机合成
，具体涉及2-(2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基-4-亚基)乙酸衍生物的制备方法与应用。
技术介绍
将醇氧化为相应的醛或酮是有机合成中用途最广泛的官能团转换反应之一，在基础研究领域和精细化工生产中占有非常重要的地位。使用2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧自由基(简称“TEMPO”)催化氧化的方法是目前认为最好的氧化方法之一。在该方法中，TEMPO在氧化剂的作用下，转化为具有氧化活性的氧铵盐类活性中间体，该中间体可以在0℃至室温条件下，将醇氧化成醛或酮；同时此氧化工艺中使用的次氯酸钠、空气或氧气为氧化剂，副产物为食盐和水，对环境危害小，避免了高毒性的过渡金属氧化物的使用。因此，这类绿色友好的氧化工艺是近来的研究热点，并取得了不少进展。同时由于TEMPO分子中活性位点的位阻较大，该化合物在水相中的溶解度有限，使其在对位阻较大的仲醇氧化过程中，催化剂的量一般需要在底物的1％-10％，用量较大，且反应不好或者不反应。使用TEMPO催化氧化反应完成后，需要多次水洗，才能将TEMPO从反应产物中分离出去，因而产生大量含氮废水。其次，TEMPO在工业制备生产的成本较高，化合物本身不很稳定，且具用一种难闻的味道，需要在冷藏状态下保存，制约了其在精细化工和制药领域的应用和发展。
技术实现思路
本专利技术目的就是为了弥补已有技术的缺陷，提供2-(2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基-4-亚基)乙酸衍生物的制备方法与应用。为了实现上述的目的，本专利技术提供以下技术方案：本专利技术提出了2-(2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基-4-亚基)乙酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)、将1当量的2,2,6,6-四甲基-4-哌啶酮溶解在甲醇和水的混合溶剂中，缓慢滴加0.1-0.2当量的水合钨酸钠与1.5-6当量的双氧水混合物，反应温度为0-65℃，搅拌反应2-24h，反应完全后，用有机溶剂萃取，干燥，浓缩后得到橙红色固体4-羰基-2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基；(2)、将1.0-2.0当量的碱加入到相当于其重量3-30倍的有机溶剂中，反应温度为0-25℃，向反应液中加入相应1.0-2.0当量的磷酰基化试剂，然后加入1个当量的4-羰基-2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基，反应温度为0-50℃，反应2-10h，用饱和氯化铵溶液淬灭后，有机溶剂萃取，浓缩得红色油状液体；(3)、将步骤(2)得到的红色油状液体溶解于相当于其重量3-10倍的有机溶剂和水的混合溶剂中，加入1.0-3.0当量的无机碱中；反应温度0-50℃，反应时间2-16h，反应完全后，将反应液用有机溶剂萃取，水相用无机酸调节pH＝1.5-3.5，减压浓缩得到固体，用醇溶解产物，过滤，溶液减压浓缩后，加入石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂中，析出固体，得到2-(2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基-4-亚基)乙酸衍生物。进一步的，所述2-(2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基-4-亚基)乙酸衍生物的结构式特征如下：其中G为H，1-6个炭原子的烃基及取代的烃基，3-6元环烃基，苯环以及取代的苯环，羧基，氰基；M为H,Li,Na,K。进一步的，所述有机溶剂萃取中的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的至少一种。进一步的，步骤(2)中所述的碱选自氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种。进一步的，步骤(3)中所述有机溶剂和水的混合物中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的一种或多种。进一步的，步骤(3)中所述的无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种。本专利技术还提出了2-(2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基-4-亚基)乙酸衍生物的应用，所述2-(2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基-4-亚基)乙酸衍生物作为催化剂催化氧化苯甲醇制备苯甲醛。进一步的，所述2-(2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基-4-亚基)乙酸衍生物作为催化剂催化氧化苯甲醇制备苯甲醛的过程包括：将1当量的苯甲醇加入到相当于其重量3-10倍的有机溶剂和水的混合溶剂中，加入相当于苯甲醇重量0.01-1％的2-(2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基-4-亚基)乙酸衍生物作为催化剂，在0-40℃的温度范围滴加1.0-3.0当量的次氯酸钠溶液，反应1-10h，静置分层，有机相浓缩，减压蒸馏得到苯甲醛。进一步的，所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的一种或多种。本专利技术的优点是：本专利技术的2-(2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基-4-亚基)乙酸衍生物通过商业化的2,2,6,6-四甲基-4-哌啶酮通过简易氧化得到4-羰基-2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基，然后和相应的膦酰化试剂反应，水解制得，该方法所用的原料便宜易得，生产工艺比2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧自由基更加容易方便，成本低，该类化合物性质稳定，基本没有任何气味，方便储存，可以在室温下储存，同时制备的方法简易，容易获得，使用该类化合物作为催化剂时，因其活性高，在水相中溶解度很大，催化剂用量极少，且反应后，用少量的弱碱水洗后，很方便将催化剂从反应体系中除去，容易从反应体系中分离，提高相应的产品质量，减少废水的生成。附图说明图1为本专利技术中2-(2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基-4-亚基)乙酸衍生物的代表性化合物；其中，A为2-(2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基-4-亚基)乙酸；B为2-(2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基-4-亚基)丙酸；C为2-(2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基-4-亚基)琥珀酸；D为2-(2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基-4-亚基)苯基乙酸；E为2-(2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基-4-亚基)丙二酸；F为2-氰基-2-(2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基-4-亚基)乙酸。图2为本专利技术中2-(2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基-4-亚基)乙酸衍生物的制备工艺路线；其中，G为H，1-6个炭原子的烃基及取代的烃基，3-6元环烃基；苯环以及取代的苯环，羧基，氰基；Alk为甲基，乙基，正丙级，异丙基；图3为本专利技术中2-(2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基-4-亚基)乙酸衍生物作为催化剂催化氧化苯甲醇制备苯甲醛工艺路线；图4为实施例1中4-羰基-2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基的制备工艺路线；图5为实施例2中2-(2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基-4-亚基)乙酸的制备工艺路线；图6为实施例3中2-(2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基-4-亚基)丙酸的制备工艺路线；图7为实施例4中2-(2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基-4-亚基)琥珀酸的制备工艺路线；本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.2-(2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基-4-亚基)乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)、将1当量的2,2,6,6-四甲基-4-哌啶酮溶解在甲醇和水的混合溶剂中，缓慢滴加0.1-0.2当量的水合钨酸钠与1.5-6当量的双氧水混合物，反应温度为0-65℃，搅拌反应2-24h，反应完全后，用有机溶剂萃取，干燥，浓缩后得到橙红色固体4-羰基-2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基；/n(2)、将1.0-2.0当量的碱加入到相当于其重量3-30倍的有机溶剂中，反应温度为0-25℃，向反应液中加入相应1.0-2.0当量的磷酰基化试剂，然后加入1个当量的4-羰基-2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基，反应温度为0-50℃，反应2-10h，用饱和氯化铵溶液淬灭后，有机溶剂萃取，浓缩得红色油状液体；/n(3)、将步骤(2)得到的红色油状液体溶解于相当于其重量3-10倍的有机溶剂和水的混合溶剂中，加入1.0-3.0当量的无机碱中；反应温度0-50℃，反应时间2-16h，反应完全后，将反应液用有机溶剂萃取，水相用无机酸调节pH＝1.5-3.5，减压浓缩得到固体，用醇溶解产物，过滤，溶液减压浓缩后，加入石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂中，析出固体，得到2-(2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基-4-亚基)乙酸衍生物。/n...

【技术特征摘要】
1.2-(2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基-4-亚基)乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)、将1当量的2,2,6,6-四甲基-4-哌啶酮溶解在甲醇和水的混合溶剂中，缓慢滴加0.1-0.2当量的水合钨酸钠与1.5-6当量的双氧水混合物，反应温度为0-65℃，搅拌反应2-24h，反应完全后，用有机溶剂萃取，干燥，浓缩后得到橙红色固体4-羰基-2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基；
(2)、将1.0-2.0当量的碱加入到相当于其重量3-30倍的有机溶剂中，反应温度为0-25℃，向反应液中加入相应1.0-2.0当量的磷酰基化试剂，然后加入1个当量的4-羰基-2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基，反应温度为0-50℃，反应2-10h，用饱和氯化铵溶液淬灭后，有机溶剂萃取，浓缩得红色油状液体；
(3)、将步骤(2)得到的红色油状液体溶解于相当于其重量3-10倍的有机溶剂和水的混合溶剂中，加入1.0-3.0当量的无机碱中；反应温度0-50℃，反应时间2-16h，反应完全后，将反应液用有机溶剂萃取，水相用无机酸调节pH＝1.5-3.5，减压浓缩得到固体，用醇溶解产物，过滤，溶液减压浓缩后，加入石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂中，析出固体，得到2-(2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基-4-亚基)乙酸衍生物。


2.根据权利要求1所述的2-(2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基-4-亚基)乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述2-(2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基-4-亚基)乙酸衍生物的结构式特征如下：



其中G为H，1-6个炭原子的烃基及取代的烃基，3-6元环烃基，苯环以及取代的苯环，羧基，氰基；
M为H,Li,Na,K。


3.根据权利要求1所述的2-(2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基-4-亚基)乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂萃取中的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲苯、甲基叔丁基醚、二氯...

【专利技术属性】
技术研发人员：王灿辉，黄治炎，杨爽，王伟，李文亮，李敬强，胡西儒，
申请(专利权)人：陕西海辰风扬医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：陕西;61