一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法技术

本申请属于药物中间体制备技术领域，公开一种2,4,5‑三氟苯乙酸的制备方法，包括：步骤一，将原料、季铵盐催化剂、环丁砜、氟化钾，反应得第一中间体；步骤二，第一中间体加氢催化反应得第二中间体；步骤三，第二中间体与氟化试剂成盐反应，骤冷，再与亚硝酸钠水溶液重氮化反应，得重氮盐；步骤四，重氮盐经高温裂解，得2,4,5‑三氟甲苯；步骤五至七，将2,4,5‑三氟甲苯依此经卤代、氰化、水解反应，得2,4,5‑三氟苯乙酸。本申请采用的原料易得且成本较低，每一步获得的对应产物的收率均较高，利于2,4,5‑三氟苯乙酸的大生产化。

【技术实现步骤摘要】
一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法
本申请涉及药物中间体制备
，更具体地说，它涉及一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法。
技术介绍
2,4,5-三氟苯乙酸是新型降糖药二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂磷酸西他列汀(Sitagliptinphosphate)中的关键中间体。目前，已有较多关于2,4,5-三氟苯乙的制备工艺被公开。然而，在一些相关技术中，先以2,4,5-三氟硝基苯与丙二酸二乙酯为原料，缩合制备获得2,5-二氟-4-硝基苯基丙二酸二乙酯，再进行水解、酸化、脱羧、硝基还原反应，最后进行氨基的重氮化氟化反应。然而，上述相关技术中，采用的初始原料2,4,5-三氟硝基苯价格较高，易导致2,4,5-三氟苯乙酸的制备成本偏高。在另一些相关技术中，通常以1,2,4-三氟苯和多聚甲醛及氯化剂作为原料进行反应，得到2,4,5-三氟苄氯，再在溶剂和相转移催化剂下进行氰化反应，得到2,4,5-三氟苄氰，再在酸性或碱性下水解得2,4,5-三氟苯乙酸。上述相关技术中，前两个步骤得到的2,4,5-三氟苄氯、2,4,5-三氟苄氰的收率均较低，均不高于66％。因此，相关技术中，一方面，采用的初始原料的成本过高；另一方面，每个制备步骤中所获得的对应产物的收率较低，导致获得等量的2,4,5-三氟苯乙酸需要耗费更多原料，即提高了2,4,5-三氟苯乙酸的制备成本，进而影响其工业化大规模生产及在市场上的推广应用。申请内容为了降低2,4,5-三氟苯乙酸在制备过程中的成本并提高2,4,5-三氟苯乙酸的收率，本申请提供一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法。本申请提供的一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，采用如下的技术方案：一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，包括如下步骤：步骤一，将原料、季铵盐催化剂、环丁砜、氟化钾，在反应温度为150-230℃的条件下，形成充分反应，获得第一中间体；步骤二，将步骤一中获得的第一中间体通过加氢催化反应获得第二中间体；步骤三，将步骤二中获得的第二中间体与氟化试剂，在25±5℃的温度下，发生成盐反应，骤冷，再与亚硝酸钠水溶液形成重氮化反应，获得重氮盐；步骤四，将步骤三中的重氮盐经高温裂解反应，获得2,4,5-三氟甲苯；步骤五，将步骤四中获得的2,4,5-三氟甲苯经过卤代反应，获得2,4,5-三氟苄氯；步骤六，将步骤五中获得的2,4,5-三氟苄氯经过氰化反应，获得2,4,5-三氟苯乙腈；步骤七，将步骤六中获得的2,4,5-三氟苯乙腈经过水解反应，获得2,4,5-三氟苯乙酸；步骤一中的原料为3,4-二氯-6-硝基甲苯、2,4-二氯-5-硝基甲苯、2,5-二氯-4-硝基甲苯中的任意一种；步骤一中的第一中间体为4,5-二氟-2-硝基甲苯、2,4-二氟-5-硝基甲苯、2,5-二氟-4-硝基甲苯中的一种；步骤二中，第二中间体为4,5-二氟-2-甲基苯胺、2,4-二氟-5-甲基苯胺、2,5-二氟-4-甲基苯胺中的一种；步骤三中，氟化试剂包括氟硼酸水溶液、氟化氢吡啶溶液中的任意一种。通过采用上述技术方案，本申请中，采用3,4-二氯-6-硝基甲苯、2,4-二氯-5-硝基甲苯、2,5-二氯-4-硝基甲苯中的任意一种作为原料，三种原料的价格较低且易得，在一定程度上降低原料的成本，且便于进行工业化大规模生产。步骤一中的制备工艺，将原料依次制备获得对应的第一中间体，不易产生其他杂质，有利于反应充分进行并提高第一中间体的纯度和收率。在步骤二中进行加氢催化反应，对应第一中间体形成对应第二中间体，不易产生其他杂质，并且利于提高第二中间体的收率和纯度。步骤三中采用的氟化试剂均能较好进行过重氮化反应。采用氟硼酸水溶液可反应获得氟硼酸重氮盐，在步骤四中，经高温裂解反应后，获得2,4,5-三氟甲苯、三氟化硼气体、氮气，可采用有机溶剂(如乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、醋酸等中的任意一种)处理三氟化硼气体，获得三氟化硼有机溶液，不易对操作环境和操作人员造成威胁；同时，三氟化硼有机溶液还可作为常用的药物合成的阳离子聚合催化剂，为企业提供副产物回收利用的额外收入，进一步降低生产2,4,5-三氟苯乙酸的成本。且步骤三，通常添加质量浓度为20-30％的冰盐水进行骤冷，直至此时的反应体系温度保持在0℃以下，以控制反应，不易发生安全事故，并且还能使成盐反应较为充分地进行。若不进行骤冷处理，较易造成成盐不彻底的现象，不利于后续处理。步骤四在无溶剂条件下进行，高温裂解反应处理减少溶剂的使用，利于减少裂解反应中产生废弃物的可能性。且经步骤四的处理，最终获得2,4,5-三氟甲苯，再经步骤五至步骤七中的反应，最终形成2,4,5-三氟苯乙酸。进一步优选为：步骤一中，与环丁砜的重量比为1:(2～5)；在120-180℃的条件下，先加入与原料的摩尔比为(2～2.5):1的氟化钾，反应10h后升温至220-230℃；再补加与原料的摩尔比＝(1～1.5):1的氟化钾，保温，反应2h，获得第一中间体；原料为3,4-二氯-6-硝基甲苯或2,5-二氯-4-硝基甲苯；第一中间体为4,5-二氟-2-硝基甲苯或2,5-二氟-4-硝基甲苯。通过采用上述技术方案，在步骤一中，当原料为3,4-二氯-6-硝基甲苯或2,5-二氯-4-硝基甲苯时，先后依次在120-180℃和220-230℃的温度条件下反应，利于第一中间体中的间位被充分上氟。若后面反应温度过低，易产生其他杂质；后面反应温度过高，则能耗过大，增加制备成本。进一步优选为：步骤一中，原料与环丁砜的重量比为1:(2～5)，氟化钾与原料的摩尔比为(2.1～3.5):1，反应温度为180℃，保温反应10h，获得第一中间体；原料为2,4-二氯-5-硝基甲苯；第一中间体为2,4-二氟-5-硝基甲苯。当原料为2,4-二氯-5-硝基甲苯时，通过采用上述技术方案，获得的第一中间体(2,4-二氟-5-硝基甲苯)收率较高。进一步优选为：步骤一中，原料与环丁砜的重量比为1:(2～5)；在120-180℃的条件下，先加入与原料的摩尔比为(2～2.5):1的氟化钾，反应10h后升温至220-230℃；再补加与原料的摩尔比＝(1～1.5):1的氟化钾，保温，反应2h，获得第一中间体；原料为3,4-二氯-6-硝基甲苯或2,5-二氯-4-硝基甲苯；第一中间体为4,5-二氟-2-硝基甲苯或2,5-二氟-4-硝基甲苯。在步骤一中，当原料为3,4-二氯-6-硝基甲苯或2,5-二氯-4-硝基甲苯时，采用上述操作方式，先后依次在120-180℃和220-230℃中反应，利于第一中间体中的间位被充分上氟，提高第一中间体的收率。进一步优选为：步骤二中，加氢催化反应的温度为50-75℃，氢气的压力为0.1-1.0MPa，加氢催化反应的时间为2-5h；加氢催化反应采用的催化剂为雷尼镍催化剂或钯碳催化剂。...

【技术保护点】
1.一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：/n步骤一，将原料、季铵盐催化剂、环丁砜、氟化钾，在反应温度为150-230℃的条件下，形成充分反应，获得第一中间体；/n步骤二，将步骤一中获得的第一中间体通过加氢催化反应获得第二中间体；/n步骤三，将步骤二中获得的第二中间体与氟化试剂，在25±5℃的温度下，发生成盐反应，骤冷，再与亚硝酸钠水溶液形成重氮化反应，获得重氮盐；/n步骤四，将步骤三中的重氮盐经高温裂解反应，获得2,4,5-三氟甲苯；/n步骤五，将步骤四中获得的2,4,5-三氟甲苯经过卤代反应，获得2,4,5-三氟苄氯；/n步骤六，将步骤五中获得的2,4,5-三氟苄氯经过氰化反应，获得2,4,5-三氟苯乙腈；/n步骤七，将步骤六中获得的2,4,5-三氟苯乙腈经过水解反应，获得2,4,5-三氟苯乙酸；/n步骤一中的原料为3,4-二氯-6-硝基甲苯、2,4-二氯-5-硝基甲苯、2,5-二氯-4-硝基甲苯中的任意一种；/n步骤一中的第一中间体为4,5-二氟-2-硝基甲苯、2,4-二氟-5-硝基甲苯、2,5-二氟-4-硝基甲苯中的一种；/n步骤二中，第二中间体为4,5-二氟-2-甲基苯胺、2,4-二氟-5-甲基苯胺、2,5-二氟-4-甲基苯胺中的一种；/n步骤三中，氟化试剂包括氟硼酸水溶液、氟化氢吡啶溶液中的任意一种。/n...

【技术特征摘要】
1.一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一，将原料、季铵盐催化剂、环丁砜、氟化钾，在反应温度为150-230℃的条件下，形成充分反应，获得第一中间体；
步骤二，将步骤一中获得的第一中间体通过加氢催化反应获得第二中间体；
步骤三，将步骤二中获得的第二中间体与氟化试剂，在25±5℃的温度下，发生成盐反应，骤冷，再与亚硝酸钠水溶液形成重氮化反应，获得重氮盐；
步骤四，将步骤三中的重氮盐经高温裂解反应，获得2,4,5-三氟甲苯；
步骤五，将步骤四中获得的2,4,5-三氟甲苯经过卤代反应，获得2,4,5-三氟苄氯；
步骤六，将步骤五中获得的2,4,5-三氟苄氯经过氰化反应，获得2,4,5-三氟苯乙腈；
步骤七，将步骤六中获得的2,4,5-三氟苯乙腈经过水解反应，获得2,4,5-三氟苯乙酸；
步骤一中的原料为3,4-二氯-6-硝基甲苯、2,4-二氯-5-硝基甲苯、2,5-二氯-4-硝基甲苯中的任意一种；
步骤一中的第一中间体为4,5-二氟-2-硝基甲苯、2,4-二氟-5-硝基甲苯、2,5-二氟-4-硝基甲苯中的一种；
步骤二中，第二中间体为4,5-二氟-2-甲基苯胺、2,4-二氟-5-甲基苯胺、2,5-二氟-4-甲基苯胺中的一种；
步骤三中，氟化试剂包括氟硼酸水溶液、氟化氢吡啶溶液中的任意一种。








2.根据权利要求1的一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于，步骤一中，原料与环丁砜的重量比为1:(2～5)，氟化钾与原料的摩尔比为(2.1～3.5):1，反应温度为180℃，保温反应10h，获得第一中间体；
原料为2,4-二氯-5-硝基甲苯；
第一中间体为2,4-二氟-5-硝基甲苯。


3.根据权利要求1的一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于，步骤一中，原料与环丁砜的重量比为1:(2～5)；
在120-180℃的条件下，先加入与原料的摩尔比为(2～2.5):1的氟化钾，反应10h后升温至220-230℃；
再补加与原料的摩尔比＝(1～1.5):1的氟化钾，保温，反应2h，获得第一中间体；原料为3,4-二氯-6-硝基甲苯或2,5-二氯-4-硝基甲苯；
第一中间体为4,5-二氟-2-硝基甲苯或2,5-二氟-4-硝基甲苯。<...

【专利技术属性】
技术研发人员：张凌霄，蔡刚华，
申请(专利权)人：杭州臻挚生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33