一种聚乙二醇偶联药物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，涉及一种聚乙二醇偶联药物、其制备方法及应用，具体涉及如式I所示的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐。本发明专利技术还涉及所述聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐的制备方法，包含所述聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐的药物组合物和在制备药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
一种聚乙二醇偶联药物、其制备方法及应用
本专利技术属医药
，涉及一种聚乙二醇偶联药物、其制备方法及应用。
技术介绍
聚乙二醇化药物相对于原药有着巨大的优势，可以增加药物分子的水溶性(对紫杉醇、喜树碱或铂类这些溶解度极低的分子很重要)；可以防止或减少药物产生结块、免疫原性和抗原性。大多数的小分子抗癌药在血液循环中只能保持数分钟，而高分子偶联抗癌药可以保持几十、几百小时甚至更长，这有利于因肿瘤毛细血管的渗漏而产生的“增强渗透和保留”效应，即EPR效应；由于流体力学体积增加而减弱了药物的肾消除，保护药物不被酶降解，延长药物在血浆内的半衰期，增加药物的生物利用度；通过EPR被动靶向或主动靶向使抗癌药高度富集在癌变的器官、组织或细胞，大幅度地降低因为小分子抗癌药充满全身而导致的毒副作用；将药物的细胞吸收局限于内吞路径，有利于向溶酶体方向的药物传输，从而避开p-糖蛋白泵出而导致的抗药性；刺激或恢复免疫功能，利于杀灭癌细胞。美国NEKTAR公司和ENZON公司的聚乙二醇偶联药物技术取得了巨大的成功，迄今为止已经有15个药被美国FDA批准进入市场销售，此外还有36个临床新药在进行临床一期、二期、三期临床试验或进入NDA阶段。然而，以上所有的聚乙二醇化药物都是聚乙二醇化单药。中国专利ZL201510996205.4公开了，将化疗药吉西他滨和Chk1抑制剂AZD7762同时接枝在一个四臂的聚乙二醇载体上，Chk1抑制剂本身没有抗癌疗效，但与化疗药吉西他滨联用可以增强化疗药的疗效。中国专利ZL201710761441.7和ZL201710761572.5公开了，将两种抗癌药同时接枝在聚乙二醇的一个接枝位点上，实现了不同的癌细胞生物信号通道和靶点抑制，以及不同的治疗方式之间的自由联用。
技术实现思路
现有聚乙二醇偶联药物存在以下问题：随着载药量的提高，聚乙二醇偶联药物(尤其是四臂或八臂聚乙二醇偶联药物)在生理盐水中的溶解性通常会严重变差，甚至完全不溶，限制了其在液体制剂(例如以生理盐水为载体的注射剂)中的浓度，给药物的应用带来不便。本专利技术通过在聚乙二醇偶联药物(例如四臂或八臂聚乙二醇偶联药物)的特定位置上偶联一条单臂聚乙二醇，可以大幅度提升聚乙二醇偶联药物在生理盐水中的溶解性，解决了上述技术问题。专利技术概述在一个方面，本申请提供了一种如式(I)所示的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐；其中，PEG1选自单臂或多臂的聚乙二醇链段；j为PEG1的臂数；X、M、Y1、U、W1、W2具有如下文所述的定义；Lys为赖氨酸残基。在一个方面，本申请提供了一种药物组合物，其含有治疗和/或预防疾病有效量的本专利技术的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐。在一个方面，本申请提供了本专利技术的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防疾病(例如癌症)的药物中的用途，所述疾病为所述聚乙二醇偶联药物中的活性成分所治疗的疾病。在一个方面，本申请提供了一种注射液，其包含本专利技术的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐或药物组合物。本申请还提供了制备本专利技术的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐的方法。专利技术详述1、聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐在一个方面，本申请提供了一种如式(I)所示的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐；其中，Lys为赖氨酸残基；PEG1选自单臂或多臂的聚乙二醇链段；j为PEG1的臂数；X为羰基；M为GFLG；Y1选自：当j大于1(例如为4或8)时，会有多个(例如4个或8个)Y1同时存在，此时，各个Y1之间可以相同或不同；W1选自：当j大于1(例如为4或8)时，会有多个(例如4个或8个)W1同时存在，此时，各个W1之间可以相同或不同；Q为Z0、Z1、Z2、Z3各自独立地选自：Z0、Z1、Z2、Z3之间可以相同或不同，并且，当同时存在多个Z0、多个Z1、多个Z2或多个Z3时，各个Z0之间、各个Z1之间、各个Z2之间或各个Z3之间可以相同或不同；N1、N2、N3各自独立地为G或GFLG；N1、N2、N3之间可以相同或不同，并且，当同时存在多个N1、多个N2或多个N3时，各个N1之间、各个N2之间或各个N3之间可以相同或不同；AC1、AC2、AC3为药物分子(例如具有抗肿瘤活性的药物分子)，AC1、AC2、AC3之间可以相同或不同；并且当同时存在多个AC1、多个AC2或多个AC3时，各个AC1之间、各个AC2之间或各个AC3之间可以相同或不同；W2选自：氢、N1’-AC1’、Q’、当j大于1(例如为4或8)时，会有多个(例如4个或8个)W2同时存在，此时，各个W2之间可以相同或不同；Q’为Z0’、Z1’、Z2’各自独立地选自：Z0’、Z1’、Z2’之间可以相同或不同，并且，当同时存在多个Z0’、多个Z1’或多个Z2’时，各个Z0’之间、各个Z1’之间或各个Z2’之间可以相同或不同；N1’、N2’各自独立地为G或GFLG；N1’、N2’之间可以相同或不同，并且，当同时存在多个N1’或多个N2’时，各个N1’之间或各个N2’之间可以相同或不同；AC1’、AC2’为药物分子(例如具有抗肿瘤活性的药物分子)，AC1’、AC2’之间可以相同或不同；并且当同时存在多个AC1’或多个AC2’时，各个AC1’之间或各个AC2’之间可以相同或不同；U为PEG2或其中，PEG2为单臂聚乙二醇链段，其与Y1或Y2通过酰胺键连接；Y2为W3为N1”-AC1”，其中，N1”为GFLG，AC1”为药物分子(例如具有抗肿瘤活性的药物分子)。在某些实施方案中，本专利技术的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐具有以下特征中的一个或多个：(1)PEG1选自四臂或八臂的聚乙二醇链段；(2)PEG1的数均分子量为5k-10k、10k-20k或20k-40k；(3)PEG2的数均分子量为5k-10k或10k-20k；(4)AC1、AC2、AC3、AC1’、AC2’、AC1”各自独立地选自MK2、LPT、PCB、SB7、PKI、NPB；(5)M与Lys上的α-氨基相连；(6)M与Lys上的ε-氨基相连；(7)N1、N2、N3均为GFLG；(8)N1、N2均为GFLG；(9)N1、N2均为G；(10)N1’、N2’均为GFLG。在某些实施方案中，所述聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐中，AC1、AC2选自以下组合：(1)AC1为MK2，AC2为PCB；(2)AC1为PCB，AC2为PCB；(3)AC1为LPT，AC2为LPT；(4)AC1为PCB，AC2为SB7；(5)AC1为SB7，AC2为SB7；(6)AC1为PKA，AC2为PKA；本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式(I)所示的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐；/n

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐；



其中，Lys为赖氨酸残基；PEG1选自单臂或多臂的聚乙二醇链段；j为PEG1的臂数；
X为羰基；M为GFLG；
Y1选自：



当j大于1(例如为4或8)时，会有多个(例如4个或8个)Y1同时存在，此时，各个Y1之间可以相同或不同；
W1选自：



当j大于1(例如为4或8)时，会有多个(例如4个或8个)W1同时存在，此时，各个W1之间可以相同或不同；
Q为
Z0、Z1、Z2、Z3各自独立地选自：



Z0、Z1、Z2、Z3之间可以相同或不同，并且，当同时存在多个Z0、多个Z1、多个Z2或多个Z3时，各个Z0之间、各个Z1之间、各个Z2之间或各个Z3之间可以相同或不同；
N1、N2、N3各自独立地为G或GFLG；N1、N2、N3之间可以相同或不同，并且，当同时存在多个N1、多个N2或多个N3时，各个N1之间、各个N2之间或各个N3之间可以相同或不同；
AC1、AC2、AC3为药物分子(例如具有抗肿瘤活性的药物分子)，AC1、AC2、AC3之间可以相同或不同；并且当同时存在多个AC1、多个AC2或多个AC3时，各个AC1之间、各个AC2之间或各个AC3之间可以相同或不同；
W2选自：氢、N1’-AC1’、Q’、
当j大于1(例如为4或8)时，会有多个(例如4个或8个)W2同时存在，此时，各个W2之间可以相同或不同；
Q’为
Z0’、Z1’、Z2’各自独立地选自：



Z0’、Z1’、Z2’之间可以相同或不同，并且，当同时存在多个Z0’、多个Z1’或多个Z2’时，各个Z0’之间、各个Z1’之间或各个Z2’之间可以相同或不同；
N1’、N2’各自独立地为G或GFLG；N1’、N2’之间可以相同或不同，并且，当同时存在多个N1’或多个N2’时，各个N1’之间或各个N2’之间可以相同或不同；
AC1’、AC2’为药物分子(例如具有抗肿瘤活性的药物分子)，AC1’、AC2’之间可以相同或不同；并且当同时存在多个AC1’或多个AC2’时，各个AC1’之间或各个AC2’之间可以相同或不同；
U为PEG2或其中，PEG2为单臂聚乙二醇链段，其与Y1或Y2通过酰胺键连接；
Y2为
W3为N1”-AC1”，其中，N1”为GFLG，AC1”为药物分子(例如具有抗肿瘤活性的药物分子)。


2.权利要求1的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐，其具有以下特征中的一个或多个：
(1)PEG1选自四臂或八臂的聚乙二醇链段；
(2)PEG1的数均分子量为5k-10k、10k-20k或20k-40k；
(3)PEG2的数均分子量为5k-10k或10k-20k；
(4)AC1、AC2、AC3、AC1’、AC2’、AC1”各自独立地选自MK2、LPT、PCB、SB7、PKI、NPB；
(5)M与Lys上的α-氨基相连；
(6)M与Lys上的ε-氨基相连；
(7)N1、N2、N3均为GFLG；
(8)N1、N2均为GFLG；
(9)N1、N2均为G；
(10)N1’、N2’均为GFLG。


3.权利要求1的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐，其中，AC1、AC2选自以下组合：
(1)AC1为MK2，AC2为PCB；
(2)AC1为PCB，AC2为PCB；
(3)AC1为LPT，AC2为LPT；
(4)AC1为PCB，AC2为SB7；
(5)AC1为SB7，AC2为SB7；
(6)AC1为PKA，AC2为PKA；
(7)AC1为SN38，AC2为SN38；
(8)AC1为LPT，AC2为PCB。


4.权利要求1的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐，其中，AC1、AC2、AC3选自以下组合：
(1)AC1为LPT，AC2为LPT，AC3为LPT；
(2)AC1为PCB，AC2为PCB，AC3为SB7。


5.权利要求1的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐，其中，AC1’、AC2’选自以下组合：
(1)AC1’为PCB，AC2’为PCB；
(2)AC1’为PCB，AC2’为SB7；
(3)AC1’为LPT，AC2’为LPT；
(4)AC1’为LPT，AC2’为PCB。


6.权利要求1-5任一项的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐，所述聚乙二醇偶联药物具有如式(II)所示的结构：





7.权利要求6的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐，其中，
Y1为W1选自：W2为N1’-AC1’；
优选地，PEG1为数均分子量为10k-20k或20k-40k的四臂聚乙二醇链段；
优选地，PEG2的数均分子量为10k-20k；
优选地，N1’为GFLG；
优选地，AC1’为SB7；
优选地，W1选自：
(1)其中，Z2为Z1为Z0为优选地，N1、N2均为GFLG，AC1为MK2，AC2为PCB；
(2)其中，Z3、Z1均为Z2、Z0均为优选地，N1、N2、N3均为GFLG，AC1、AC2、AC3均为LPT；
(3)其中，Z2为Z1、Z0均为优选地，N1、N2、N3均为GFLG，AC1、AC2、AC3均为LPT；
(4)其中，Z2为Z1为Z0为优选地，N1、N2均为GFLG，AC1、AC2均为PCB；
优选地，所述聚乙二醇偶联药物具有选自以下的结构：








8.权利要求6的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐，其中，
Y1为W1选自：W2选自N1’-AC1’、Q’；
优选地，PEG1为数均分子量为10k-20k或20-40k的四臂或八臂聚乙二醇链段；
优选地，PEG2的数均分子量为5k-10k或10k-20k；
优选地，W1选自：
(1)其中，Z2为Z1为Z0为优选地，N1、N2均为GFLG，AC1、AC2均为LPT；
(2)其中，Z1为Z0为优选地，N1、N2均为GFLG，AC1、AC2均为PKA；
优选地，W2选自：
(1)N1’-AC1’，其中，N1’为GFLG，AC1’为PCB；
(2)其中，Z1’为Z0’为优选地，N1’、N2’均为GFLG，AC1’、AC2’均为PCB；
(3)Q’，其中，Z0’为优选地，N1’、N2’均为GFLG，AC1’、AC2’均为PCB；
优选地，所述聚乙二醇偶联药物具有选自以下的结构：









其中，R为八臂聚乙二醇的核心结构。


9.权利要求6的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐，其中，
Y1为W1选自：W2为H；
优选地，PEG1为数均分子量为10k-20k或20k-40k的四臂聚乙二醇链段；
优选地，PEG2的数均分子量为5k-10k或10k-20k；
优选地，W1选自：
(1)其中，Z2为Z1为Z0为优选地，N1、N2均为GFLG，AC1、AC2均为PCB；或N1、N2均为GFLG，AC1为PCB...

【专利技术属性】
技术研发人员：李高全，李大军，张倩，李蝶蝶，高承志，刘月，丁小玲，卫玉松，阳享伟，彭永陈，高佳，罗强，衡妍霞，刘梅，易榆杨，曾下凡，涂涛，唐枭，刘曦，李建环，王兆杰，汪斌，万金平，侯名扬，刘姣，陈惠渝，娄杰，杨悦，王远强，
申请(专利权)人：重庆阿普格雷生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;50