胺基脲敏感性胺氧化酶抑制剂制备及其应用制造技术

提供了一种胺基脲敏感性胺氧化酶抑制剂制备及其应用。具体地，公开了一种式I所示的化合物或其立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐。还公开了上述化合物可抑制胺基脲敏感性胺氧化酶。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】胺基脲敏感性胺氧化酶抑制剂制备及其应用
本专利技术涉及医药
，更具体而言，涉及一种胺基脲敏感性胺氧化酶抑制剂。
技术介绍
胺基脲敏感性胺氧化酶(semicarbazide-sensitiveamineoxidase,SSAO)是一类含多巴胺醌基的胺氧化酶，属于氨基脲敏感性胺氧化酶家族的一员，也被称为血管粘附蛋白-1，VAP-1(vascularadhesionprotein1)。在动物体内主要由AOC3基因编码。哺乳动物的平滑肌细胞、脂肪细胞、内皮细胞SSAO含量较丰富，血管系统、软骨、肾脏等多种脏器也有表达。在哺乳动物中，SSAO分为两种类型即膜结合型和可溶型。不同物种、同一物种的不同组织间酶的活性差异很大。SSAO能将内源性或食物中的胺类催化代谢为醛类，并伴随产生过氧化氢和氨。在体内的天然代谢底物主要是脂肪族胺和芳香胺，其中甲胺(Methylamine,MA)和氨基丙酮(Aminoacetone)被公认为SSAO的生理底物，分别被催化为甲醛和丙酮醛。在内皮细胞，SSAO以血管粘附蛋白-1的形式存在，介导白细胞与内皮细胞的黏附、渗出过程。大量研究证实，SSAO及其代谢产物与动脉粥样硬化、糖尿病及其并发症、肥胖、中风，慢性肾病，视网膜病变，慢性阻塞性肺病(COPD)，自身免疫性疾病，多发性硬化症，类风湿性关节炎，关节炎引起的疼痛，阿尔茨海默病等炎症相关性疾病密切相关。据报道SSAO/VAP-1在癌症生物学中发挥重要作用，SSAO/VAP-1小分子抑制剂减少黑色素瘤和淋巴瘤中促血管新生因子骨髓细胞的数量。近年来也有研究提示，SSAO功能异常在肝病如脂肪性肝病等疾病发生发展过程中发挥作用。脂肪性肝病合并炎症反应并进展后会发展为非酒精性脂肪肝，并有一定比例病人在一段时间后进一步进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。鉴于SSAO功能在各类与炎症相关疾病的病理过程中有重要作用，寻找对其高效的抑制剂对于控制SSAO异常所致的疾病具有非常重要的价值和意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类新的SSAO抑制剂及其制备方法和用途。本专利技术第一方面，提供了一种式I所示的化合物或其立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐：其中，A选自下组：取代或未取代的C6-C10芳环、取代或未取代的5-12元杂芳环，或A为化学键(或无)；B选自下组：取代或未取代的C3-10的环烷基、取代或未取代的C6-C10芳环(包括单环和并环)、取代或未取代的5-12元杂芳环(包括单环和并环)、取代或未取代的3-12元杂环(包括单环、并环、桥环和螺环)；其中，所述的杂芳环或杂环还含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子；L1选自下组：-O-、-NH-、-(C＝O)-、-NH(C＝O)-、-(C＝O)NH-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NH-，或者(CR9R10)n；上述各基团中，当从左至右书写时，表示基团左侧连接A环，右侧连接-CR3R4-；L2为化学键(或无)，或选自下组的基团：-O-、-NH-、-S-、-(C＝O)-、-SO2-、-NH-(C＝O)-NH-、-NH-S(＝O)2-NH-、-(S＝O)-、-NH-(S＝O)-NH-、-NH-(C＝O)-、-(C＝O)-NH-、-(CH＝CH)n-、-(C≡C)n-、-NH-S(＝O)2-、-S(＝O)2-NH-、C3-C8环烷基、5-8元杂环基，或者(CR9R10)n；L3选自下组：取代或未取代的C3-12的碳环(包括单环、并环、桥环和螺环)、取代或未取代的5-12元杂环(包括单环、并环、桥环和螺环)，或取代或未取代的5-6元杂芳环；所述杂环含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子；R1、R2各自独立地选自下组：H、F、Cl；R3、R4各自独立地选自下组：H、F、-OH、-CN、取代或未取代的C1-C8-烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的-O-C1-C8烷基、取代或未取代的-O-C3-C8环烷基、取代或未取代的-C6-C10芳基、取代或未取代的-O-C1-C4烷基-C6-C10芳基、取代或未取代的-S-C1-C8烷基；或R3、R4与其相连的碳原子共同构成3-8元的碳环，或3-8元的杂环；且当L1为-O-、-NH-、-(C＝O)NH-或-S(＝O)2NH-时，R3和R4均不为选自下组的基团：-OH、取代或未取代的-O-C1-C8烷基、取代或未取代的-O-C3-C8环烷基、取代或未取代的-O-C1-C4烷基-C6-C10芳基、取代或未取代的-S-C1-C8烷基；R5、R6各自独立地为氢；或R5、R6与其相连的氮原子共同形成为取代或未取代的5-6元含氮杂环；或各自独立地选自下组-NRaRb，其中，Ra和Rb各自独立地为H、-C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、-C1-C4烷基-C6-C10芳基，或Ra和Rb与其相连的氮原子共同形成5-6元氮杂环；R7选自下组：取代或未取代的选自下组的基团：C5-C6环烷基、含1个氮原子的5-6元杂环、含1个氧原子的4-6元杂环、氟代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C2-C6酰胺基、C1-C6烷基NH-、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N-；所述取代表示上述基团被选自下组的基团所取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基，5-12元的杂芳环(单环、并环，或稠环)，C6-C12的芳香环(单环，并环，稠环)；或R7选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷氧基，且L3选自下组：取代或未取代的5-12元桥环，或5-12元含氧螺环杂环；R8和R8'各自独立地选自下组：H、F、Cl、Br、-NO2、-OH、-CN、取代或未取代的C1-C8-烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的-O-C1-C8烷基、取代或未取代的-O-C3-C8环烷基、取代或未取代的-C6-C10芳基、取代或未取代的-O-C1-C4烷基-C6-C10芳基、取代或未取代的-S-C1-C8烷基、-NRaRb、-NHRc，和-SO2-(C1-C8烷基)、-CONRaRb；其中，Ra和Rb各自独立地为H、-C1-C8烷基,-C1-C4烷基-C6-C10芳基，或Ra和Rb与其相连的氮原子共同形成5-6元氮杂环；Rc选自下组：-C(＝O)-(C1-C8烷基)、-C(＝O)-(C6-C10芳基)；R9、R10各自独立地选自下组：H、C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、-O-C3-C8环烷基、-C6-C10芳基、-O-C1-C4烷基-C6-C10芳基、-S-C1-C8烷基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I所示的化合物或其立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180925 CN 2018111192342一种式I所示的化合物或其立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐：



其中，
A选自下组：取代或未取代的C6-C10芳环、取代或未取代的5-12元杂芳环，或A为化学键(或无)；
B选自下组：取代或未取代的C3-10的环烷基、取代或未取代的C6-C10芳环(包括单环和并环)、取代或未取代的5-12元杂芳环(包括单环和并环)、取代或未取代的3-12元杂环(包括单环、并环、桥环和螺环)；其中，所述的杂芳环或杂环还含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子；
L
1选自下组：-O-、-NH-、-(C＝O)-、-NH(C＝O)-、-(C＝O)NH-、-NHS(＝O)
2-、-S(＝O)
2NH-，或者(CR
9R
10)
n；上述各基团中，当从左至右书写时，表示基团左侧连接A环，右侧连接-CR
3R
4-；

L
2为化学键(或无)，或选自下组的基团：-O-、-NH-、-S-、-(C＝O)-、-SO
2-、-NH-(C＝O)-NH-、-NH-S(＝O)
2-NH-、-(S＝O)-、-NH-(S＝O)-NH-、-NH-(C＝O)-、-(C＝O)-NH-、-(CH＝CH)
n-、-(C≡C)
n-、-NH-S(＝O)
2-、-S(＝O)
2-NH-、C3-C8环烷基、5-8元杂环基，或者(CR
9R
10)
n；

L
3选自下组：取代或未取代的C3-12的碳环(包括单环、并环、桥环和螺环)、取代或未取代的5-12元杂环(包括单环、并环、桥环和螺环)，或取代或未取代的5-6元杂芳环；所述杂环含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子；

R
1、R
2各自独立地选自下组：H、F、Cl；

R
3、R
4各自独立地选自下组：H、F、-OH、-CN、取代或未取代的C1-C8-烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的-O-C1-C8烷基、取代或未取代的-O-C3-C8环烷基、取代或未取代的-C6-C10芳基、取代或未取代的-O-C1-C4烷基-C6-C10芳基、取代或未取代的-S-C1-C8烷基；或R
3、R
4与其相连的碳原子共同构成3-8元的碳环，或3-8元的杂环；且当L
1为-O-、-NH-、-(C＝O)NH-或-S(＝O)
2NH-时，R
3和R
4均不为选自下组的基团：-OH、取代或未取代的-O-C1-C8烷基、取代或未取代的-O-C3-C8环烷基、取代或未取代的-O-C1-C4烷基-C6-C10芳基、取代或未取代的-S-C1-C8烷基；

R
5、R
6各自独立地为氢；或R
5、R
6与其相连的氮原子共同形成为取代或未取代的5-6元含氮杂环；或各自独立地选自下组-NR
aR
b，其中，R
a和R
b各自独立地为H、-C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、-C1-C4烷基-C6-C10芳基，或R
a和R
b与其相连的氮原子共同形成5-6元氮杂环；

R
7选自下组：取代或未取代的选自下组的基团：C5-C6环烷基、含1个氮原子的5-6元杂环、含1个氧原子的4-6元杂环、氟代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C2-C6酰胺基、C1-C6烷基NH-、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N-；所述取代表示上述基团被选自下组的基团所取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基，5-12元的杂芳环(单环、并环，或稠环)，C6-C12的芳香环(单环，并环，稠环)；

或R
7选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷氧基，且L
3选自下组：取代或未取代的5-12元桥环，或5-12元含氧螺环杂环；

R
8和R
8'各自独立地选自下组：H、F、Cl、Br、-NO
2、-OH、-CN、取代或未取代的C1-C8-烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的-O-C1-C8烷基、取代或未取代的-O-C3-C8环烷基、取代或未取代的-C6-C10芳基、取代或未取代的-O-C1-C4烷基-C6-C10芳基、取代或未取代的-S-C1-C8烷基、-NR
aR
b、-NHR
c，和-SO
2-(C1-C8烷基)、-CONRaRb；其中，Ra和Rb各自独立地为H、-C1-C8烷基,-C1-C4烷基-C6-C10芳基，或Ra和Rb与其相连的氮原子共同形成5-6元氮杂环；R
c选自下组：-C(＝O)-(C1-C8烷基)、-C(＝O)-(C6-C10芳基)；

R
9、R
10各自独立地选自下组：H、C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、-O-C3-C8环烷基、-C6-C10芳基、-O-C1-C4烷基-C6-C10芳基、-S-C1-C8烷基、-CF
3、-S-CF
3、-OCF
3、-OCH
2CF
3、F、-OH、-CN；或R
9和R
10与其相连的碳原子共同构成选自下组的基团：C3-C8环烷基、5-12元杂环基；

X选自下组：-(C＝O)-、-(C＝O)-NH-、-CR
11R
12；

R
11、R
12各自独立地选自下组：H、F、-OH、...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘胜洋，邓建稳，冯志勇，江磊，乔智，尚珂，谢小平，徐雪丽，徐圆，赵海霞，
申请(专利权)人：上海轶诺药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31