用于预防I型糖尿病的方法和组合物技术

在一个方面，本文提供了预防或延迟临床1型糖尿病(T1D)发作的方法，其包括：提供具有T1D风险的非糖尿病对象；确定所述非糖尿病对象(1)基本上不具有针对锌转运蛋白8(ZnT8)的抗体，(2)是HLA‑DR4+的，和/或(3)不是HLA‑DR3+的；以及向所述非糖尿病对象施用预防有效量的抗CD3抗体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防I型糖尿病的方法和组合物相关申请的交叉引用本申请要求2019年5月14日提交的美国临时申请No.62/847,466和2020年5月14日提交的美国专利技术专利申请No.15/931,685的优先权和权益，其整个公开内容通过引用并入本文。序列表通过EFS-Web于2020年5月14日提交的名称为“010701seq.txt”的ASCII文本文件通过引用整体并入本文，该文件于2020年5月14日创建，大小为6,083字节。
本公开内容总体上涉及在有风险的对象中预防或延迟临床1型糖尿病(T1D)发作的组合物和方法，并且更特别地涉及抗CD3抗体的用途。
技术介绍
1型糖尿病(T1D)是由胰岛中产生胰岛素的β细胞受到自身免疫破坏而引起的，其导致依赖于外源性胰岛素注射来生存。约160万美国人患有1型糖尿病，并且继哮喘之后，其仍然是儿童期最常见的疾病之一1。尽管护理得到了改善，但大多数患T1D的患病个体仍无法始终如一地实现期望的血糖目标2。对于患有1型糖尿病的个体，一直担心发病率和死亡率二者的风险升高。最近的两项研究指出，在10岁之前被诊断出的儿童会损失17.7个生命年，而成年被诊断的苏格兰男性和女性分别损失11和13个生命年3,4。在遗传易感个体中，T1D在显性(overt)高血糖之前经历无症状阶段，其特征在于，首先出现自身抗体(阶段1)，并且然后出现血糖异常(阶段2)。在阶段2中，对葡萄糖负荷的代谢响应受损，但其他代谢指标(例如糖基化血红蛋白)正常，并且不需要胰岛素治疗5。这些免疫学和代谢特征确定了处于发生具有显性高血糖并且需要胰岛素治疗的临床疾病(阶段3)高风险之中的个体。在最近开始的临床T1D研究中，已显示数种免疫干预延迟了β细胞功能的下降6。一种有前途的治疗是FcR非结合性抗CD3单克隆抗体替利组单抗(teplizumab)，因为数项研究已经表明，短期治疗持久地降低β细胞功能损失，在诊断和治疗之后长达7年看到可观察到的效果7-11。该药物改变了CD8+T淋巴细胞的功能，这些细胞被认为是导致β细胞杀伤的重要效应细胞12,13。迄今为止，在临床诊断之前(即在阶段1或2)开始的干预均没能改变向临床阶段3T1D的进展。因此，需要在高风险个体中预防或延迟临床T1D发作的治疗。
技术实现思路
在一个方面，提供了预防或延迟临床1型糖尿病(T1D)发作的方法，其包括：提供具有T1D风险的非糖尿病对象；确定该非糖尿病对象(1)基本上不含针对锌转运蛋白8(ZnT8)的抗体，(2)是HLA-DR4+的，和/或(3)不是HLA-DR3+的；以及向该非糖尿病对象施用预防有效量的抗CD3抗体。在一些实施方案中，非糖尿病对象是T1D患者的亲属。在某些实施方案中，非糖尿病对象具有选自以下的2种或更多种糖尿病相关自身抗体：胰岛细胞抗体(isletcellantibody，ICA)，胰岛素自身抗体(insulinautoantibody，IAA)，以及针对谷氨酸脱羧酶(glutamicaciddecarboxylase，GAD)、酪氨酸磷酸酶(IA-2/ICA512)或ZnT8的抗体。在一些实施方案中，T1D相关自身抗体的检测通过在普通人群或T1D患者的亲属中进行即时(point-of-care，POC)筛查方法来进行。这些POC方法可以是定性的快速侧流测试。在一些实施方案中，非糖尿病对象患有柯萨奇B病毒(coxsackieBvirus，CVB)和/或其他β细胞嗜性病毒的感染。在一些实施方案中，被β细胞嗜性病毒感染的该对象具有HLA-DR4，并且对替利组单抗更具响应性。在多个实施方案中，非糖尿病对象在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中具有异常葡萄糖耐量。OGTT中的异常葡萄糖耐量定义为空腹葡萄糖水平为110至125mg/dL，或2小时血浆为≥140且<200mg/dL，或在OGTT中30、60或90分钟时的中间葡萄糖值为>200mg/dL。在一些实施方案中，非糖尿病对象不具有针对ZnT8的抗体。在某些实施方案中，非糖尿病对象是HLA-DR4+的并且不是HLA-DR3+的。在一个实施方案中，抗CD3抗体是替利组单抗。在多个实施方案中，预防有效量包括每天以10至1000微克/平方米(μg/m2)皮下(SC)注射或静脉内(IV)输注抗CD3抗体(例如替利组单抗)进行10至14天的过程，总剂量为6至15毫克的抗CD3/替利组单抗；优选在第0至3天分别以51μg/m2、103μg/m2、207μg/m2和413μg/m2并且在第4至13天每天以826μg/m2的一个剂量IV输注替利组单抗的14天过程。在某些实施方案中，预防有效量的抗CD3抗体(例如替利组单抗)将针对T1D临床诊断的中位时间延迟至少50％、至少80％或至少90％，或至少12个月、至少18个月、至少24个月、至少36个月、至少48个月或至少60个月或更长时间。在一些实施方案中，抗CD3抗体(例如替利组单抗、奥昔珠单抗(otelixizumab)或福雷芦单抗(foralumab))在SC泵中施用或包埋在缓释生物材料中或经口施用。在另一些实施方案中，抗CD3抗体(例如替利组单抗、奥昔珠单抗或福雷芦单抗)包埋在包封有β细胞前体或β细胞的生物材料中，或与β细胞前体或β细胞联合肠胃外提供。在一些实施方案中，抗CD3抗体(例如替利组单抗、奥昔珠单抗或福雷芦单抗)与其他药理学试剂(例如代谢剂、B细胞抑制剂或其他免疫调节剂)组合施用。在一些实施方案中，抗CD3抗体(例如替利组单抗、奥昔珠单抗或福雷芦单抗)与抗原特异性免疫治疗和/或疫苗一起施用。在一些实施方案中，所述方法还包括通过流式细胞术确定非糖尿病对象的外周血单个核细胞中TIGIT+KLRG1+CD8+T细胞的频率，其中在施用抗CD3抗体(例如替利组单抗、奥昔珠单抗或福雷芦单抗)之后所述频率提高指示对抗CD3抗体(例如替利组单抗)具有响应性。另一个方面涉及对抗CD3抗体(例如替利组单抗、奥昔珠单抗或福雷芦单抗)在预防或延迟1型糖尿病(T1D)发作中的响应性进行预后的方法，其包括：提供具有T1D风险的非糖尿病对象；向该非糖尿病对象施用预防有效量的替利组单抗、奥昔珠单抗或福雷芦单抗；以及通过流式细胞术确定该非糖尿病对象的外周血单个核细胞中TIGIT+KLRG1+CD8+T细胞的频率，其中所述频率提高指示对抗CD3抗体(例如替利组单抗、奥昔珠单抗或福雷芦单抗)具有响应性。在一些实施方案中，所述方法还可以包括确定非糖尿病对象(1)基本上不含针对锌转运蛋白8(ZnT8)的抗体，(2)是HLA-DR4+的，和/或(3)不是HLA-DR3+的。对于本领域技术人员而言明显的是，可以将本文所述的方面和/或实施方案进行组合。附图说明图1：参与者的筛查、登记和随访。在TrialNet地点(有关研究地点的列表，参见附录)筛查了总共112名对象的资格。将76名本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.预防或延迟临床1型糖尿病(T1D)发作的方法，其包括：/n提供具有T1D风险的非糖尿病对象；/n确定所述非糖尿病对象(1)基本上不具有针对锌转运蛋白8(ZnT8)的抗体，(2)是HLA-DR4+的，和/或(3)不是HLA-DR3+的；以及/n向所述非糖尿病对象施用预防有效量的抗CD3抗体。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20190514 US 62/847,4661.预防或延迟临床1型糖尿病(T1D)发作的方法，其包括：
提供具有T1D风险的非糖尿病对象；
确定所述非糖尿病对象(1)基本上不具有针对锌转运蛋白8(ZnT8)的抗体，(2)是HLA-DR4+的，和/或(3)不是HLA-DR3+的；以及
向所述非糖尿病对象施用预防有效量的抗CD3抗体。


2.权利要求1所述的方法，其中所述非糖尿病对象是患有T1D的患者的亲属。


3.权利要求1所述的方法，其中所述非糖尿病对象具有选自以下的2种或更多种糖尿病相关自身抗体：胰岛细胞抗体(ICA)，胰岛素自身抗体(IAA)，以及针对谷氨酸脱羧酶(GAD)、酪氨酸磷酸酶(IA-2/ICA512)或ZnT8的抗体。


4.权利要求1所述的方法，其中所述非糖尿病对象在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中具有异常葡萄糖耐量。


5.权利要求4所述的方法，其中OGTT中的所述异常葡萄糖耐量是空腹葡萄糖水平为110至125mg/dL，或2小时血浆为≥140且<200mg/dL，或OGTT中30、60或90分钟时的中间葡萄糖值为>200mg/dL。


6.权利要求1所述的方法，其中所述非糖尿病对象不具有针对ZnT8的抗体。


7.权利要求1所述的方法，其中所述非糖尿病对象是HLA-DR4+的并且不是HLA-DR3+的。


8.权利要求1所述的方法，其中所述抗CD3抗体选自替利组单抗、奥昔珠单抗或福雷芦单抗。


9.权利要求8所述的方法，其中所述预防有效量包括以10至1000微克/平方米(μg/m2)皮下(SC)注射或静脉内(IV)输注或经口施用所述抗CD3抗体10至14天的过程，优选在第0至3天分别以51μg/m2、103μg/m2、207μg/m2和413μg/m2并且在第4至13天每天以826μg/m2的一个剂量进行14天过程的IV输注。


10.权利要求8所述的方法，其中所述预防有效量将针对T1D临床诊断的中位时间延迟至少50％、至少80％或至少90％，或至少12个月、至少18个月、至少24个月、至少36个月、至少48个月或至少60个月。


11.权利要求1至10中任一项所述的方法，其还包括通过流式细胞术确定所述非糖尿病对象的外周血单个核细胞中TIGIT+KLRG1+CD8+T细胞的频率，其中在施用替利组单抗之后所述频率提高指示对所述抗CD3抗...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗朗西斯科·莱昂，凯万·C·赫罗尔德，杰伊·S·斯凯勒，
申请(专利权)人：普瑞文森生物有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US