抗癌剂的效果增强剂制造技术

本发明专利技术涉及一种医药组合物，其包含柠檬酸盐类，其用于抗癌剂的效果增强。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗癌剂的效果增强剂
本专利技术涉及一种抗癌剂的效果增强剂、该效果增强的判定方法、以及关联医疗用具。
技术介绍
在着重强调癌的缩小的现有的抗癌剂的治疗中，伴随对癌患者的健康造成严重影响的副作用的情况不少见。与癌分子靶向药、癌免疫疗法相关的抗体医药大多数药价昂贵，在近年来逐渐增加的老年的癌患者、社会的弱者中成为严重的社会问题。近年来进行了预测癌免疫疗法剂、癌分子靶向药、癌化学疗法剂的效果的诊断药的开发，进行了临床应用，但其是昂贵的，与药剂费用一起医疗费被担心在今后持续增加。因此，迫切期望开发预测癌免疫疗法剂、癌分子靶向药、癌化学疗法剂的治疗效果的廉价且简便的诊断方法和关联医疗用具。通常，正常细胞的细胞内pH(以下记载为“pHi”)为6.9～7.2，其细胞外pH(以下记载为“pHe”)为7.3～7.4，正常细胞的pHe与pHi相比更碱性。另一方面，癌细胞的pHi为7.1～7.6，而pHe为6.2～6.9，癌细胞的pHe与pHi相比更酸性。即，癌细胞的pHi和pHe的pH梯度与正常细胞的梯度相比反转。癌细胞与正常细胞相比，糖酵解亢进，乳酸与质子(氢离子)的产生增大，产生的乳酸通过单羧酸转运蛋白(MCT)，质子通过Na+/H+交换输送体1(NHE-1)、Na+依赖性HCO3-/Cl-交换器、H+/乳酸共输送器，积极地向细胞外排出。其结果是，癌细胞的pHe与pHi相比酸性化。研究报告了在pHi高、NHE-1的活性增大的细胞中，细胞的恶性化、细胞增殖、癌基因的表达、生长因子的激活、糖酵解的亢进、DNA合成促进、细胞周期亢进、细胞凋亡诱导的降低、细胞迁移、血管新生、癌转移、药剂耐性提高(非专利文献1)。此外，研究报告了在癌细胞中，NHE-1被激活，促进了伪足的形成和在伪足前端的包含蛋白质分解酶的溶酶体的集合。通过NHE-1的进一步激活，癌细胞变形为阿米巴样，促进了从局限的溶酶体分泌蛋白质分解酶，使癌细胞向组织外的浸润变得容易，助长了癌细胞的增殖(非专利文献2)。迄今，在试管水平下研究报告了通过提高血清中的碳酸氢钠浓度，使癌细胞的pHe从酸性变化为碱性，能够抑制癌细胞的增殖、浸润(非专利文献3)。研究报告了在使移植了B16黑色素瘤细胞的C57B/6小鼠饮用碳酸氢钠的水溶液(200mmol/L(17g/L))的同时，静脉内给予抗PD-1抗体等癌免疫检查点抑制剂，与仅饮用水的组相比，抗肿瘤效果显著提高(非专利文献4)。研究报告了在移植了HT29人非小细胞肺癌的细胞系的C57B/6小鼠中移植，在饮用碳酸氢钠水溶液(200mmol/L(17g/L))的同时，给予雷帕霉素等mTORC1抑制剂，与仅饮用水的组相比，抗肿瘤效果显著提高(非专利文献5)。以确认到EGFR(上皮生长因子受体)的基因突变的非小细胞肺癌的患者作为对象的通过给予吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等上皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂而进行的肺癌患者的寿命延长效果的验证中，碱性饮食(减少在生物体内容易产生尿酸的肉食，以在生物体内容易生成碳酸氢根的包含柠檬酸盐、丁二酸盐、苹果酸盐等的水果、蔬菜为中心的饮食)的癌患者的尿碱化，暗示有助于寿命延长效果(非专利文献6)。柠檬酸钾·柠檬酸钠水合物片(商品名Uralyt片(日本ケミファ株式会社制))在口腔内容易溶解于饮用水中而容易饮用，在老年的吞咽困难的患者中也容易服用。此外，酸中毒的改善剂、高尿酸血症的酸性尿的改善剂、痛风的酸性尿的改善剂的适应症中被广泛临床应用(非专利文献7、8)。尚不知道立刻测定癌细胞的周围的微小环境的pH变动的方法。血液的pH保持为7.4(中性)，因此也难以在药物动力学上根据血液的pH变动来预测癌细胞周围的微小环境的pH变动。已知通过尿的pH变动来推测癌细胞的周边的微小环境的pH变动(非专利文献6和专利文献1)，但难以成为癌细胞的周边的微小环境的pH变动的直接证据。癌患者的患病率据称二人中就有一人，但在老年人种患病率更高。迫切期望出现对患者温和的抗癌剂、诊断药和医疗用具。现有技术文献专利文献专利文献1：日本专利第6359198号公报非专利文献非专利文献1：S.Harguindeyetal.,BiochimicaetBiophysicaActa1756(2005)：1-24非专利文献2：RosaA.Cardoneetal.,NatureReviews,Cancer5(2005)：786-795非专利文献3：AriostoS.Silvaetal.,CancerResearch69(2009)：2677-2684非专利文献4：ShariPilon-Thomas,etal.,CancerResearchScience76(2016)：1381-1390非专利文献5：SerinaFaesetal.,MolecularCancer(2016)15：78非专利文献6：ReoHamaguchetal.,AnticancerResearch37(2017)：5141-5145非专利文献7：Uralyt配合片的随附文章(2014年3月修订(第8版))非专利文献8：上田泰他：临床评价9,421,1981
技术实现思路
专利技术要解决的课题随着老年化社会和医疗的高度化，医疗费的增大是必然的结果，但患者的负担大，对国家、地方地方政府的医疗保险财政也造成巨大影响。因此，本专利技术的目的在于，提供使抗癌剂的效果增强成为可能的新手段。用于解决课题的手段本专利技术人等为了解决以上的课题而深入研究的结果发现，通过组合使用给予柠檬酸盐类和抗癌剂，该抗癌剂的效果得到增强。本专利技术基于这些见解。即，本专利技术包括以下的专利技术。[1]一种医药组合物，其包含柠檬酸盐类，其用于抗癌剂的效果增强。[2]根据[1]所述的医药组合物，其中，柠檬酸盐类包含选自柠檬酸的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、和它们的溶剂化物中的一种或两种以上。[3]根据[1]或[2]所述的医药组合物，其用于经口给予。[4]根据[1]～[3]中任一项所述的医药组合物，其包含柠檬酸钾和柠檬酸钠水合物的组合。[5]一种判定使用柠檬酸盐类的抗癌剂的效果增强的可能性的方法，其包括：测定给予了柠檬酸盐类的癌患者的血液或尿中的碳酸氢根浓度，在该碳酸氢根浓度增大的情况下，判定为对该患者而言该柠檬酸盐类有效，和/或测定该患者的尿pH，在该尿pH碱化的情况下，判定为对该患者而言该柠檬酸盐类有效。[6]一种筛选使用柠檬酸盐类的抗癌剂的效果增强有效的癌患者的方法，其包括：测定给予了柠檬酸盐类的癌患者的血液或尿中的碳酸氢根浓度，在该碳酸氢根浓度增大的情况下，判定为对该患者而言该柠檬酸盐类有效，和/或测定该患者的尿pH，在该尿pH碱化的情况下，判定为对该患者而言该柠檬酸盐类有效。[7]一种一次性尿布，其具有尿的pH试验构件。[8]根据[5]或[6]所述的方法，其进一步包本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种医药组合物，其包含柠檬酸盐类，其用于抗癌剂的效果增强。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20190718 JP 2019-1326791.一种医药组合物，其包含柠檬酸盐类，其用于抗癌剂的效果增强。


2.根据权利要求1所述的医药组合物，其中，柠檬酸盐类包含选自柠檬酸的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、和它们的溶剂化物中的一种或两种以上。


3.根据权利要求1或2所述的医药组合物，其用于经口给予。


4.根据权利要求1～3中任一项所述的医药组合物，其包含柠檬酸钾和柠檬酸钠水合物的组合。


5.一种判定使用柠檬酸盐类的抗癌剂的效果增强的可能性的方法，其包括：
测定...

【专利技术属性】
技术研发人员：和田洋巳，石田龙弘，江岛清，
申请(专利权)人：德尔塔菲制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：日本;JP