降低氟尿嘧啶诱发的毒性的方法和组合物技术

本发明专利技术提供了降低受试者中氟尿嘧啶诱发的毒性(例如，粘膜炎)的方法。所述方法的方面包括向所述受试者施用有效量的氟尿嘧啶毒性降低佐剂。在某些实施例中，所述氟尿嘧啶毒性降低佐剂是2,2'‑脱水嘧啶或其衍生物。本发明专利技术还提供了用于实施标的方法的组合物。标的方法和组合物可用于各种不同的应用中，包括各种不同疾病的治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】降低氟尿嘧啶诱发的毒性的方法和组合物相关专利申请的交叉引用根据《美国法典》第35章第119节(e)的规定，本专利申请案主张于2018年8月14日提交的编号为62/718,829的美国临时专利申请案提交日期的优先权；该专利中的内容以引用方式并入本文中。介绍尿嘧啶的氟化类似物——氟尿嘧啶或5-氟尿嘧啶(5-FU)(以商品名称Adrucil、Carac、Efudex和Efudix等出售)是最古老的肿瘤抗代谢物之一。它研发于20世纪50年代，从那时起便已用于治疗各种实体瘤，例如前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、肝癌、头颈癌和膀胱癌。在细胞中，氟尿嘧啶被转化为活性核苷酸5-氟-2'-脱氧尿苷5'-单磷酸盐(5-FdUMP)、5-氟尿苷5'-三磷酸盐(5-FUTP)和5-氟-2'-脱氧尿苷5'-三磷酸盐(5-FdUTP)。所述新陈代谢颇为复杂。氟尿嘧啶首先通过磷酸核糖转移酶转化为5-氟尿苷5'-单磷酸盐(5-FUMP)，然后通过核苷酸激酶由5'-二磷酸盐(5-FUDP)磷酸化为5'-三磷酸盐(5-FUTP)。核苷酸5-FUTP通过RNA聚合酶(而非UTP)掺入RNA中，因此会对RNA的功能造成干扰。代谢物5-FUDP借助核糖核苷酸还原酶转化为5-FdUDP，然后再通过核苷二磷酸激酶磷酸化为5-FdUTP。5-FdUTP也可以通过DNA聚合酶作为错误的构建嵌段掺入DNA中。用尿嘧啶糖基化酶去除错误的核苷酸会使得DNA单链断裂，从而导致DNA合成受到抑制、DNA片段化并最终导致细胞凋亡。5-FdUTP通过dUTPase实现脱磷酸化后，形成第三活性代谢物5-氟脱氧尿苷单磷酸盐(5-FdUMP)。这种代谢物对与辅因子5,10-亚甲基四氢叶酸一同催化脱氧尿苷单磷酸盐(dUMP)还原性甲基化生成脱氧胸苷单磷酸盐(dTMP)的胸苷酸合成酶(TS)起抑制作用。5-FdUMP与TS结合后，所述酶在三元络合物(TS、5-FdUMP和叶酸)中受到阻断，从而抑制C-5位的甲基化。这导致DNA合成受到抑制。粘膜炎通常作为癌症化疗(包括5-FU疗法)的并发症发生。粘膜炎是一种表现为粘膜衬里肿胀、发炎及不适的病症，例如消化道和胃肠道的粘膜衬里，包括口腔和口咽腔以及鼻腔、眼部、阴道和直肠粘膜。粘膜炎可能导致口腔和咽喉痛、腹泻、腹部绞痛和压痛以及直肠溃疡。作为一种经常涉及感染和/或溃疡的粘膜炎症，粘膜炎是一种严重且通常非常痛苦的疾病。暴露于辐射中通常会导致粘膜上皮和下结缔组织中的细胞完整性受到严重破坏，从而导致粘膜部位(例如口腔、咽喉以及胃肠道的其他部分)发炎、感染和/或溃疡。粘膜炎以多种方式对癌症患者的生活质量产生不利影响。患者可能会经历剧烈疼痛、恶心和胃肠炎。粘膜炎导致的口腔和喉咙痛可能会引起严重疼痛，致使难以进食、饮水，甚至难以服用口服药物。通常情况下，粘膜炎的症状会在癌症治疗开始后五至十天内出现，并且在治疗停止后可能仍会持续几周。粘膜炎的发生率及其严重程度取决于诸如癌症治疗类型和持续时间等因素。粘膜炎影响着76-100％接受更高剂量的化疗以便进行骨髓移植的患者。在美国，每年受粘膜炎折磨的患者人数超过40万名，并且随着放疗和化疗治疗需求的增加，这种疾病的发生率也在上升。粘膜炎的严重程度可能会限制后续的化疗剂量。为了对抗粘膜炎引起的不适而做出的努力可能导致癌症治疗中断、治疗剂量改变或转变为不同的治疗方式。严重粘膜炎还可能由于口腔溃疡、痉挛、极度疼痛、肠粘膜剥脱和严重腹泻而导致需要肠外营养或住院数周(或更长时间)以接受静脉注射。因此，开发出有效的粘膜炎预防和治疗方法对于改善癌症患者的护理而言至关重要。口腔粘膜炎(OM)是特定类型的粘膜炎的示例，是一些癌症疗法的急性、痛苦、费用高昂且有时使人虚弱的并发症。口腔粘膜炎常见于患有头颈部恶性肿瘤且接受化疗的患者人群中。口腔衬有粘膜上皮，并且暴露于化疗中导致细胞完整性遭到破坏，引起溃疡性病变。粘膜炎可能是几乎不需要干预的轻度粘膜炎，也可能是引起致命性并发症的严重粘膜炎(血容量减少、电解质异常和营养不良)，其影响着全世界相当一部分的癌症患者。口腔粘膜炎的发作通常涉及四个阶段：初始阶段是炎症性/血管性阶段，主要表现为放疗和/或化疗引起的损伤使得上皮细胞释放细胞因子。第二阶段称为上皮阶段，其表现为粘膜上皮萎缩和溃疡。第三阶段被定义为溃疡/细菌阶段，其特点在于出现易受细菌感染从而进一步损害患者的免疫系统的溃疡性病变。这些痛苦的病变通常会限制患者的进食及饮水能力，在某些情况下，患者需要住院治疗。这些病变的存在还可能使预定的化疗中断。最后一个阶段，即愈合阶段，其特征在于上皮细胞的增殖和分化以及细菌控制。粘膜炎患者极易感染；口腔粘膜和胃肠道的其他保护衬里一旦遭到破坏，则可能产生严重后果。消化道和胃肠道被大量微生物定殖，粘膜病变部位可能变成内源性微生物的侵入门户，并且继发感染。
技术实现思路
本专利技术提供了降低受试者中氟尿嘧啶诱发的毒性(例如，粘膜炎)的方法。所述方法的方面包括向所述受试者施用有效量的氟尿嘧啶毒性降低佐剂。在某些实施例中，所述氟尿嘧啶毒性降低佐剂是2,2'-脱水嘧啶或其衍生物。本专利技术还提供了用于实施标的方法的组合物。标的方法和组合物可用于各种不同的应用中，包括各种不同疾病的治疗。简要附图说明图1至图3描绘了以体重下降曲线表示的数据组，表明根据本专利技术的实施例的TK-112690(2,2'-脱水嘧啶氟尿嘧啶毒性降低佐剂)无论是单独使用还是与补充尿苷联合使用，均可用于治疗由抗癌治疗诱发的胃肠道疾病。体重下降是粘膜炎的主要特征之一。在图1中，通过腹膜内注射给予3组CD-1♂小鼠PBS溶媒(第1组)或400mg/kg5-氟尿嘧啶(第2组和第3组)。5-氟尿嘧啶(5-FU)是一种广泛应用于粘膜炎相关治疗的化学疗法。另外，第3组动物在第1天、第2天、第3天通过腹膜内注射接受500mg/kg尿苷给药，每天两次，同时在尿苷给药前后1小时分别通过腹膜内注射给予100mg/kgTK-112690。第1组有n＝4只动物，第2组和第3组均有n＝8只动物。记录动物体重，持续记录7天。与PBS溶媒对照组(蓝色)相比，5-FU给药组(红色)的体重稳健下降(对于第2组与第1组，在第7天，p<0.001)。在第7天，与5-氟尿嘧啶单独给药组相比，尿苷和TK-112690联合给药组(绿色)提供了稳健的、统计学上显著的保护作用(对于第2组和第3组，p<0.01，并且第1组与第3组之间无统计学差异)。在图2中，通过腹膜内注射给予3组CD-1♂小鼠PBS溶媒(第1组)或400mg/kg5-氟尿嘧啶(第2组和第3组)。另外，第3组动物在第1天、第2天、第3天通过腹膜内注射接受500mg/kg尿苷给药，每天两次。第1组有n＝4只动物，第2组和第3组均有n＝8只动物。记录动物体重，持续记录7天。与PBS溶媒对照组(蓝色)相比，5-FU给药组(红色)的体重稳健下降(对于第2组与第1组，在第7天，p<0.001)。在第7天，尿苷和5-FU给药组(绿色)未表现出统计学差异。图2提供的数据本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种降低受试者中氟尿嘧啶疗法诱发的毒性的方法，所述方法包含：/n向所述受试者施用有效量的2,2'-脱水嘧啶或其衍生物，以降低所述受试者中氟尿嘧啶疗法诱发的毒性。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180814 US 62/718,8291.一种降低受试者中氟尿嘧啶疗法诱发的毒性的方法，所述方法包含：
向所述受试者施用有效量的2,2'-脱水嘧啶或其衍生物，以降低所述受试者中氟尿嘧啶疗法诱发的毒性。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述2,2'-脱水嘧啶或其衍生物是式(I)所示的化合物：



或药物上可接受的盐、溶剂化物、水合物、其前药形式及其立体异构体；
其中：
每个R1、R2、R3和R4均独立地选自由氢、被取代或未被取代的杂原子、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的芳烷基、碳水化合物、核酸、氨基酸、肽、染料、荧光团和多肽组成的群组。


3.根据权利要求2所述的方法，其中每个R1、R2、R3和R4均独立地选自由氢、羟基、巯基、氨基、羟甲基、甲氧基、卤素、拟卤素和含有1至20个碳原子的被取代或未被取代的低级烃组成的群组。


4.根据权利要求2所述的方法，其中所述低级烃选自由烷基、烯基、烷酰基、芳基、芳酰基、芳烷基、烷基氨基及其酯组成的群组。


5.根据权利要求2所述的方法，其中R1是氢、氟、甲基、乙基、丙基、苄基或2-溴乙烯基；R2是氢、羟基氟、甲基、乙基、丙基、苄基、苯甲酰基、苯甲酰氧基或2-溴乙烯基；以及每个R3和R4均独立地选自由羟基和苯甲酰氧基组成的群组。


6.根据权利要求5所述的方法，其中R1是氢或甲基；R2是氢；以及每个R3和R4均独立地选自由羟基和苯甲酰氧基组成的群组。


7.根据权利要求1所述的方法，其中所述2,2'-脱水嘧啶或其衍生物选自由以下各项组成的群组：2,2'-脱水-5-甲基尿苷；3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水尿苷；3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-甲基尿苷；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水尿苷和5'-O-苯甲酰基-2,2...

【专利技术属性】
技术研发人员：威廉·A·嘉兰，布莱恩·D·弗兰泽尔，
申请(专利权)人：托斯克公司，
类型：发明
国别省市：美国;US