联合疗法制造技术

本文提供了使用联合疗法来治疗诸如癌症等疾病的方法。在某些实施方案中，所述方法包括向患者施用有效量的磷酸肌醇‑3‑激酶(PI3K)抑制剂和有效量的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】联合疗法相关申请的交叉引用本申请要求2018年8月14日提交的第62/718,925号美国临时申请的权益，该美国临时申请通过引用并入本申请的公开内容中。
本文提供了使用用于治疗包括癌症、自身免疫病和炎性疾病在内的增生性疾病的联合疗法来治疗疾病的方法。在某些实施方案中，所述方法包括向患者施用有效量的磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂和有效量的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂。
技术介绍
磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)在正常组织生理学中发挥多种作用，其中p110α在癌症生长中具有特定作用，p110β在整联蛋白αΠβ3介导的血栓形成中具有特定作用，而p110γ在炎症、类风湿关节炎和其他慢性炎症状态中具有特定作用。PI3K的抑制剂在包括癌症在内的各种增生性疾病的治疗中具有治疗潜力。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂是一类抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的药物，细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是在细胞周期的特定阶段变为活化的酶家族。
技术实现思路
本文公开了一种治疗或预防癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的：a)式(I)化合物：或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：X、Y和Z各自独立地为N或CRX，条件是X、Y和Z中的至少两个为氮原子；其中RX为氢或C1-6烷基；R1和R2各自独立地为(a)氢、氰基、卤代或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；其中每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(iii)R1b和R1c与它们所连接的N原子一起形成杂环基；R3和R4各自独立地为氢或C1-6烷基；或者R3和R4连接在一起形成键、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚杂烯基；R5a为(a)氢或卤代；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；R5b为(a)卤代；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；R5c为–(CR5fR5g)n–(C6-14芳基)或–(CR5fR5g)n–杂芳基；R5d和R5e各自独立地为(a)氢或卤代；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；R5f和R5g各自独立地为(a)氢或卤代；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗或预防癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的：/na)式(I)化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180814 US 62/718,9251.一种治疗或预防癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的：
a)式(I)化合物：



或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；
其中：
X、Y和Z各自独立地为N或CRX，条件是X、Y和Z中的至少两个为氮原子；其中RX为氢或C1-6烷基；
R1和R2各自独立地为(a)氢、氰基、卤代或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；其中每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(iii)R1b和R1c与它们所连接的N原子一起形成杂环基；
R3和R4各自独立地为氢或C1-6烷基；或者R3和R4连接在一起形成键、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚杂烯基；
R5a为(a)氢或卤代；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5b为(a)卤代；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5c为–(CR5fR5g)n–(C6-14芳基)或–(CR5fR5g)n–杂芳基；
R5d和R5e各自独立地为(a)氢或卤代；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5f和R5g各自独立地为(a)氢或卤代；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c；或–S(O)2NR1bR1c；或者(d)当一个存在的R5f和一个存在的R5g连接至同一碳原子时，所述R5f和R5g与它们所连接的碳原子一起形成C3–10环烷基或杂环基；
R6为氢、C1-6烷基、–S–C1-6烷基、–S(O)–C1-6烷基或–SO2–C1-6烷基；
m为0或1；且
n为0、1、2、3或4；
其中R1、R2、R3、R4、R6、RX、R1a、R1b、R1c、R1d、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f和R5g中的每个烷基、亚烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q所取代，其中每个取代基Q独立地选自(a)氧代、氰基、卤代和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其中每一个进一步任选地被一个、两个、三个或四个取代基Qa所取代；以及(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(＝NRa)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(＝NRd)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中每一个进一步任选地被一个、两个、三个或四个取代基Qa所取代；或者(iii)Rb和Rc与它们所连接的N原子一起形成杂环基，该杂环基进一步任选地被一个、两个、三个或四个取代基Qa所取代；
其中每个Qa独立地选自(a)氧代、氰基、卤代和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；以及(c)–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(NRe)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(＝NRe)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORh、–NReC(O)NRfRg、–NReC(＝NRh)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中每个Re、Rf、Rg和Rh独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(iii)Rf和Rg与它们所连接的N原子一起形成杂环基；
其中彼此相邻的两个取代基Q任选地形成C3-10环烯基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个、两个、三个或四个取代基Qa所取代；以及
b)式(II)化合物：



或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
R7为苯基、杂环或杂芳基，其中R7中的苯基、杂环或杂芳基各自任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C4-烷氧基、羟基、羧基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-亚烷基羟基、–C(O)NH2、–C(O)NR11R12、–S(O)2NR11R12、环烷基、–NR11R12和–SR13；
R8和R9各自独立地为卤素、羟基或–OR15；
R10为C1-C4-亚烷基羟基；
R11和R12各自独立地为氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷基羰基或芳基；或者R11和R12与它们所键合的氮原子一起可以形成可以任选地含有额外的杂原子的五元或六元环；
R13为氢、C1-C4-烷基、芳基或–SR14；
R14为C1-C4-烷基或芳基；
R15为取代或未取代的C1-C10-烷基、C1-C4-烷酰基；取代或未取代的芳酰基；且
R16为氢或C1-C4-烷基。


2.根据权利要求1所述的方法，其中R5b为(a)卤代；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基或杂芳基；或者(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–S(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c。


3.根据权利要求1所述的方法，其中R5a和R5b各自独立地为(a)卤代；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c。


4.根据权利要求3所述的方法，其中R5a和R5b各自为任选地被一个、两个或三个卤代所取代的甲基。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中n为1。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中R5f和R5g各自为氢。


7.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中n为0。


8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中m为0。


9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物为式(XI)化合物：



或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
R7a、R7b、R7c、R7d和R7e各自独立地为(a)氢、氰基、卤代或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中每一个任选地被一个、两个、三个或四个取代基Qa所取代；或者(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(＝NRa)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–N...

【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼尔·P·戈尔德，
申请(专利权)人：梅制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US