本发明专利技术通过筛选急性髓系白血病（AML）预后相关分子标志物，筛选出γ‑分泌酶激活蛋白基因（GSAP）与急性髓系白血病患者预后密切相关；GSAP高表达提示急性髓系白血病患者预后不良；GSAP与急性髓系白血病患者FAB分型和细胞遗传学危险分层具有相关性；GSAP可能通过PI3K‑AKT、TLR等多种途径参与急性髓系白血病的疾病进程。GSAP用于制备急性髓系白血病的治理药物或诊断试剂、预后检测试剂。
【技术实现步骤摘要】
γ-分泌酶激活蛋白基因和/或其编码的蛋白的新应用
本专利技术属于生物医药领域，具体涉及γ-分泌酶激活蛋白基因和/或其编码的蛋白的新应用。
技术介绍
急性髓系白血病（Acutemyeloidleukemia,AML）是一种起源于造血干/祖细胞的恶性克隆性疾病，主要表现为髓系原始和幼稚细胞增殖失控、凋亡受阻、分化停滞，进而抑制正常造血，并引起髓外浸润。AML发病机制复杂、临床预后差，尽管联合化疗使大多数患者可获得完全缓解（Completeremission，CR），但只有少数特殊类型的AML患者能够长期存活,大部分患者在CR后的3年内发生疾病复发，且难治或复发患者化疗效果差，因此针对AML发生发展中关键分子为靶点的个体化治疗将成为AML治疗的发展趋势。目前关于AML的机制研究仍不充分，现有的分子靶向药物难以满足临床治疗的需要，因此挖掘和寻找AML发生发展中新的关键致病分子和潜在干预靶点,为诊疗分层和预后评估提供新的依据具有至关重要的临床意义。
技术实现思路
联合化疗是急性髓系白血病的主要干预策略，但由于化疗的无选择性不可避免地会伤害正常细胞，引起毒副作用，因此针对AML发生发展中关键分子为靶点的精准靶向治疗将成为AML治疗的新趋势。目前肿瘤的分子靶向治疗已取得巨大进步，如酪氨酸激酶抑制剂、CD20单抗等分子靶向药物已显示良好的临床疗效。然而，AML的发生发展是一个多因素、多阶段、多步骤的过程，涉及到大量分子参与的复杂网络调控，现有的分子靶向药物难以满足临床治疗的需要。因此，挖掘AML发生发展新的节点分子，确定其做为AML干预的潜在靶点具有十分重要的价值。此外，目前基于细胞遗传学的AML风险分层仍然不够精确，尽管大多数研究已经在特定的AML亚群中进行，但引入新的遗传和表观遗传标志物有助于缩小这一差距并提高风险分层的特异性。随着生物技术的发展，尤其是以信息学为手段的分析方法的推陈出新，让人们对于数据的收集、处理、分析及使用有了更大的需求和更深的理解，而利用生物标志物进行诊断和治疗也日益受到关注。同时，现代生物技术的进步可以使得研究者从不同的层面全方位地了解肿瘤的发生、发展，作为一种初步定位标记物，分析、筛选相应的分子靶标，甚至是相关药物筛选、临床应用探究的工具意义重大，为人类寻求多水平的治疗手段提供了依据，人们可以根据癌症患者肿瘤相关基因和分子的变异情况设计出个体化的治疗程序。因此，利用生物信息学的方法快速寻找和定位全新的AML诊断和预后标记物具有重大意义。具有神经毒性的β-淀粉样蛋白（Aβ）的积累是阿尔茨海默氏病（AD）的主要标志。γ-分泌酶激活蛋白（GSAP）基因定位于7号染色体长臂（7q11.23），该基因编码的γ-分泌酶激活蛋白，通过与γ分泌酶和其底物，淀粉样前体蛋白C末端片段（APP-CTF）相互作用，显著性地增加β-淀粉样蛋白（Aβ）的产生，且该蛋白作用具有选择性，不会与γ-分泌酶的另一底物Notch发生相互作用。敲除GSAP可降低老年痴呆症小鼠模型中β-淀粉样蛋白水平和斑块形成。但GSAP在肿瘤疾病的发生与临床进展中的作用尚不明确，本专利基于对多个数据库的数据分析发现，GSAP低表达组AML患者具有更差的预后，并进一步探索了可能的相关机制，提示其可能参与AML发生发展。为解决现有技术上的不足，根据研究结果，本专利技术提供了γ-分泌酶激活蛋白基因和/或其编码的蛋白的新应用。本专利技术是通过以下技术方案实现的：γ-分泌酶激活蛋白基因和/或其编码的蛋白在制备急性髓系白血病治疗药物中的应用。优选的，所述药物中包括γ-分泌酶激活蛋白基因和/或其编码的蛋白，以及一种或多种药用赋形剂或药用载体。γ-分泌酶激活蛋白基因和/或其编码的蛋白在制备急性髓系白血病辅助诊断或预后判断的组合物中的应用。优选的，所述的辅助诊断和/或预后判断的组合物包括：用于在PCR中合成γ-分泌酶激活蛋白基因DNA链和/或其cDNA链的PCR引物或抗γ-分泌酶激活蛋白的抗体。本专利技术的有益效果是：本专利技术提供了一种新的急性髓系白血病的标志物，该标志物对急性髓系白血病预后以及机制发现具有重要提示意义。附图说明图1是描述发现GSAP分子的流程。图2是图示GSAP低表达提示AML患者预后不良。图中浅色曲线表示GSAPLOW，深色曲线表示GSAPHIGH。图3是GSAP高低表达组差异基因分布的火山图。图4是各个样本中差异基因的表达情况图5是基于上述差异基因的GO富集分析。图6是基于上述差异基因的GWAS,KEGG,Reactome富集分析。图7是基于上述差异基因的GSEA富集分析具体实施方式实施例1急性髓系白血病预后标志分子GSAP的筛选与验证一、材料和方法1生物信息学数据分析工具1.1癌症和肿瘤基因图谱（TheCancerGenomeAtlas，TCGA）TCGA计划是由美国政府投资，旨在利用基因组测序技术，将人类的全部癌症基因组变异图谱绘制而出，并进行对比分析，研究RNA和蛋白表达、DNA拷贝数变化、与患者预后之间的关系。目前为止，TCGA数据库中已收录了超过30种人类肿瘤数据，对于包含AML在内的肿瘤诊断与治疗研究具有重要意义。1.2基因表达汇编（GeneExpressionOmnibus，GEO）数据库GEO是一个收录高通量基因表达和其他功能性基因组学数据的国际公用数据库，由美国国家医学图书馆国家生物技术信息中心支持和维护，于2000年创建，收集来自全球范围内的基因研究内容，其中接受并包含原始或者已加工的实验信息，样本数据信息，基因表达数据信息等。GEO数据库不仅可以提供研究相关的信息，同时还拥有网络为基础的工具包、策略包，以帮助研究者收集、处理和分析数据，提高了信息的可视化。1.3BeatAML数据集BeatAML计划利用全外显子组测序、RNA测序和体外药物敏感性分析等多种方法对来自562名AML患者的672个肿瘤样品进行大规模的功能基因组分析，发现了从未在AML中检测到的突变事件，突变状态会影响肿瘤样品对药物的反应情况。该项目的数据集大部分已发布于2018年10月的《自然》杂志上。1.4R语言（LanguageR）R语言是一种由RFoundation支持，用于统计学分析、编辑、绘图等的编程语言和自由开放的软件环境，在全基因组表达芯片及高通量测序的分析中具有广泛应用。1.5统计产品与服务解决方案（StatisticalProductandServiceSolutions，SPSS）软件SPSS最大的优点是数据录入、整理、分析功能于一身，自由地按照统计学规范的方法处理缺失值、比较值，进行回归分析、聚类分析、生存分析、均值比较和统计性描述等，同时可以根据整理的数据绘制各种图形。1.6全基因组关联分析GWAS(Genome-wideassociationstudy)GWAS是通过使用基因组中的单核苷酸多态性（SN本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.γ-分泌酶激活蛋白基因和/或其编码的蛋白在制备急性髓系白血病治疗药物中的应用。/n
【技术特征摘要】
1.γ-分泌酶激活蛋白基因和/或其编码的蛋白在制备急性髓系白血病治疗药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，所述药物中包括γ-分泌酶激活蛋白基因和/或其编码的蛋白，以及一种或多种药用赋形剂或药用载体。
3.γ-分泌酶激活蛋白基...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈春燕，付悦，崔泽龙，
申请(专利权)人：山东大学齐鲁医院，
类型：发明
国别省市：山东;37
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