一种新杂质及其制备方法技术

本发明专利技术属于化学合成技术领域，具体涉及一种阿伐斯汀相关的新杂质及其制备方法。所述新杂质为阿伐斯汀合成路线中1‑(6‑溴‑2‑吡啶基)‑3‑(1‑吡咯烷基)‑1‑对甲基苯基‑1‑丙醇在硫酸中加热发生消去反应制备(E)‑2‑溴‑6‑(3‑(1‑吡咯烷基)‑1‑对甲苯基‑1‑丙烯基)吡啶的过程中产生的，所述新杂质为6‑溴‑3‑甲基‑10‑(2‑(1‑吡咯烷基)乙基)吡啶并[1,2‑α]吲哚，是合成阿伐斯汀中的重要杂质，有助于阿伐斯汀原料药的质量控制。采用母液回收结晶法和定向合成法制备，合成路线短，操作简单，所得产品纯度较高，可应用于对照品研究以及阿伐斯汀中间产品质量控制。

【技术实现步骤摘要】
一种新杂质及其制备方法
本专利技术属于化学合成
，具体涉及一种新杂质及其制备方法。
技术介绍
阿伐斯汀是一种强的竞争性组织胺H1受体拮抗剂，没有明显抗胆碱作用。适用于缓解过敏性鼻炎，包括枯草热的疾病症状，也适用于慢性自发性荨麻疹、皮肤划痕症、胆碱能性荨麻疹和特发性获得性寒冷性荨麻疹。2003年4月，SFDA批准其在中国上市。阿伐斯汀的化学名为：(E)-3-[6-[(E)-1-(4-甲基苯基)-3-吡咯烷-1-基-1-丙烯基]吡啶-2-基]-2-丙烯酸，其结构式如下：中国专利CN200910086187.0、CN200910086870.4和CN201510597158.6依次公开了阿伐斯汀的制备方法，其具体合成路线如下：在阿伐斯汀合成工艺中，会有些许杂质，这些杂质在阿伐斯汀原料药和制剂中的含量对药品的安全性、有效性有重要影响。本专利技术提出了一种新杂质，该杂质是阿伐斯汀合成中间体式Ⅲ的主要杂质，是影响该中间体质量的主要杂质。同时因为芳香溴取代基的存在，与中间体式Ⅲ结构特点一致，将参与下一步heck反应和后续反应步骤，如不进行有效控制，将很大程度上影响成品的质量水平。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种新杂质，所述新杂质结构新颖，在合成阿伐斯汀的过程中产生，研究该杂质有助于阿伐斯汀原料药的质量控制。为实现上述目的，本专利技术采用以下方案：所述新杂质为阿伐斯汀合成路线中1-(6-溴-2-吡啶基)-3-(1-吡咯烷基)-1-对甲基苯基-1-丙醇在硫酸中加热发生消去反应制备(E)-2-溴-6-(3-(1-吡咯烷基)-1-对甲苯基-1-丙烯基)吡啶的过程中产生的，所述新杂质为6-溴-3-甲基-10-(2-(1-吡咯烷基)乙基)吡啶并[1,2-α]吲哚，其结构式如式Ⅰ所示：本专利技术的目的之二在于提供一种所述新杂质的制备方法。为实现上述目的，本专利技术采用以下方案：所述方法为采用母液回收结晶法，将1-(6-溴-2-吡啶基)-3-(1-吡咯烷基)-1-对甲基苯基-1-丙醇(式Ⅱ)在硫酸中加热发生消去反应制备(E)-2-溴-6-(3-(1-吡咯烷基)-1-对甲苯基-1-丙烯基)吡啶(式Ⅲ)的溶液进行回收结晶，其反应如下所示：进一步，将母液减压浓缩、碱化、萃取、再浓缩、析晶得到所述新杂质。进一步，碱化中使用的碱化试剂为有机碱或无机碱。进一步，碱化的pH值为7～14，优选为8～10。进一步，所述碱化试剂为氨水。进一步，萃取使用的萃取溶剂为乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、甲基异丁酮和异丙醚中的一种或多种。优选的，为乙酸乙酯。进一步，析晶使用的溶剂为正己烷。进一步，析晶后继续收集残余母液，减压浓缩、良性溶剂溶清、不良溶剂析晶、再浓缩、精制干燥得所述新杂质，此过程反复操作，直到所述新杂质纯度不低于75％。进一步，所述良性溶剂为乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、甲基异丁酮、异丙醇中的一种或多种，所述不良溶剂为正己烷、石油醚、环己烷、正庚烷中的一种或多种。进一步，所述不良溶剂与良性溶剂的体积比为50:1～2:1，优选为20:1～4：1。20.所述新杂质的另外一种制备方法为采用定向合成法，将式Ⅲ加入硫酸溶液中，使式Ⅲ中烯键被质子进攻，生成式Ⅹ的中间态，诱导相邻两个芳香环电荷进行转移，发生分子内重排关环反应，得到式Ⅰ所示的新杂质，其反应路线如下所示：进一步，将式Ⅲ所示化合物加入硫酸溶液中，升温反应后碱化、萃取、浓缩、溶清、析晶得到所述新杂质。进一步，硫酸的浓度为60％～98％，优选为85％～95％。进一步，硫酸与式Ⅲ所示化合物的质量比为2：1～10:1，优选为3：1～5:1。进一步，萃取使用的萃取溶剂为乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、甲基异丁酮和异丙醚中的一种或多种，优选为乙酸乙酯。进一步，碱化试剂为氨水，碱化的pH值为7～14。进一步，浓缩后加入良溶剂和不良溶剂，升温回流溶清，滴加不良溶剂，降温析晶，良溶剂为乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、甲基异丁酮、异丙醇中的一种或多种，优选为乙酸乙酯；不良溶剂为正己烷、石油醚、环己烷、正庚烷中的一种或多种，优选为正己烷。进一步，升温反应的温度为80～120℃，时间为3～6小时。本专利技术的有益效果在于：1)本专利技术提供的阿伐斯汀相关的新杂质6-溴-3-甲基-10-(2-(1-吡咯烷基)乙基)吡啶并[1,2-α]吲哚结构新颖，是合成阿伐斯汀中的重要杂质，有助于阿伐斯汀原料药的质量控制；2)本专利技术提供的新杂质的制备方法括母液回收结晶法和定向合成法，合成路线短，操作简单，所得产品纯度较高，可应用于对照品研究以及阿伐斯汀中间产品质量控制。附图说明图1为新杂质的HPLC色谱图。图2为新杂质的红外光谱检测图谱。图3为新杂质的质谱图。图4为新杂质的氢谱图。图5为新杂质的碳谱图。图6为定向合成法新定向合成法HPLC色谱图。具体实施方式所举实施例是为了更好地对本专利技术进行说明，但并不是本专利技术的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述
技术实现思路
对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本专利技术的保护范围。以下实施例制备的6-溴-3-甲基-10-(2-(1-吡咯烷基)乙基)吡啶并[1,2-α]吲哚再用高效液相色谱法(HPLC)测定，色谱条件如下：色谱柱：ShimpackVPODS，4.6mm×250mm，5μm流动相A：0.05mol/L乙酸铵溶液(含0.2％三乙胺，磷酸调pH值为6.7)流动相B：乙腈流动相C：甲醇检测波长：245nm流速：1.0ml/min柱温：30℃进样量：10μl梯度洗脱程序如下表所示：时间(min)流动相A(％)流动相B(％)流动相C(％)0751510275151025207010352070103675151045751510供试品溶液：称取供试品适量，用0.1％甲酸乙腈溶液溶解并稀释制成每1ml中约含0.4mg的溶液，即得。取供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按峰面积归一化法计算供试品中总杂质含量。主成分含量为100％扣除有关物质总杂质含量及干燥失重含量(TGA法)。结果判断：若本品主成分含量不低于95.0％，则判为符合规定。实施例16-溴-3-甲基-10-(2-(1-吡咯烷基)乙基)吡啶并[1,2-α]吲哚的制备(母液回收结晶法)...

【技术保护点】
1.一种新杂质，其特征在于，所述新杂质为阿伐斯汀合成路线中1-(6-溴-2-吡啶基)-3-(1-吡咯烷基)-1-对甲基苯基-1-丙醇在硫酸中加热发生消去反应制备(E)-2-溴-6-(3-(1-吡咯烷基)-1-对甲苯基-1-丙烯基)吡啶的过程中产生的，所述新杂质为6-溴-3-甲基-10-(2-(1-吡咯烷基)乙基)吡啶并[1,2-α]吲哚，其结构式如式Ⅰ所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种新杂质，其特征在于，所述新杂质为阿伐斯汀合成路线中1-(6-溴-2-吡啶基)-3-(1-吡咯烷基)-1-对甲基苯基-1-丙醇在硫酸中加热发生消去反应制备(E)-2-溴-6-(3-(1-吡咯烷基)-1-对甲苯基-1-丙烯基)吡啶的过程中产生的，所述新杂质为6-溴-3-甲基-10-(2-(1-吡咯烷基)乙基)吡啶并[1,2-α]吲哚，其结构式如式Ⅰ所示：





2.一种权利要求1所述新杂质的制备方法，其特征在于，所述方法为采用母液回收结晶法，将1-(6-溴-2-吡啶基)-3-(1-吡咯烷基)-1-对甲基苯基-1-丙醇在硫酸中加热发生消去反应制备(E)-2-溴-6-(3-(1-吡咯烷基)-1-对甲苯基-1-丙烯基)吡啶的溶液进行回收结晶。


3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，将母液减压浓缩、碱化、萃取、再浓缩、析晶得到所述新杂质。


4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，碱化中使用的碱化试剂为有机碱或无机碱。


5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，碱化的pH值为7～14。


6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述碱化试剂为氨水。


7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，萃取使用的萃取溶剂为乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、甲基异丁酮和异丙醚中的一种或多种。


8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，析晶使用的溶剂为正己烷。


9.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，析晶后继续收集残余母液，减压浓缩、良性溶剂溶清、不良溶剂析晶、再浓缩、精制干燥得所述新杂质，此过程反复操作，直到所述新杂质纯度不低于75％。


10.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：王绍辉，李红强，
申请(专利权)人：重庆华邦胜凯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;50