一种N-甲基依诺沙星的丙烯酮衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种N‑甲基依诺沙星的丙烯酮衍生物及其制备方法和应用，采用如下式Ⅰ化学结构通式：

【技术实现步骤摘要】
一种N-甲基依诺沙星的丙烯酮衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于创新药物合成
，具体涉及一种N-甲基依诺沙星的丙烯酮衍生物，同时还涉及一种N-甲基依诺沙星的丙烯酮衍生物的制备方法，以及其在抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
新药创新起源于先导物的发现，而基于结构或机制的理性药物分子设计是发现先导物的有效方法。在结构多样的药效团中，丙烯酮结构不仅是天然有效成分查尔酮类化合物的特征结构，同时也是靶向抗肿瘤药物舒尼替尼的特征药效团。因此，以丙烯酮为结构片段构建的具有多种药理活性的化合物被受关注。然而，天然查尔酮类化合物多为多羟基苯环取代的丙烯酮类化合物，因其较差的水溶性导致生物利用度较低，限制临床上的应用。另外，结合抗菌氟喹诺酮药物的作用靶点—拓扑异构酶也是抗肿瘤药物的重要作用靶点，可将其抗菌活性转化为抗肿瘤活性，并发现氟喹诺酮C-3羧基并非是抗肿瘤活性所必需的药效团、可用生物电子等排体替换以提高其抗肿瘤活性。然而，氟萘啶酮C-3羧基用芳基丙烯酮替代的研究尚未见报道。基于此，为改善查尔酮类的水溶性，引入亲水性的哌嗪基以增加水溶性、提高其生物利用度及生物活性，本专利技术用氟喹诺酮药物N-甲基依诺沙星的优势药效团“1-乙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-萘啶-4(1H)-酮”骨架作为芳基丙烯酮结构的取代基，进而设计了新型结构的氟喹诺酮“类查尔酮”衍生物。为此，本专利技术的目的是提供一种N-甲基依诺沙星的丙烯酮衍生物，具有抗肿瘤的作用和功效，同时提供一种N-甲基依诺沙星的丙烯酮衍生物的制备方法。为了实现以上目的，本专利技术所采用的技术方案是：一种N-甲基依诺沙星的丙烯酮衍生物，其化学结构式如通式Ⅰ所示：式Ⅰ中Ar为苯环或取代苯环或呋喃环或吡啶环，该类化合物为以下的具体结构的化合物：本专利技术的一种N-甲基依诺沙星的丙烯酮衍生物的制备方法，商业得到的以式Ⅱ所示的N-甲基依诺沙星为原料制备而成；具体制备步骤如下：1)以式Ⅱ所示的N-甲基依诺沙星为原料，经与羰基二咪唑(CDI)反应制得式Ⅲ所示依诺沙星咪唑酰胺化合物，其具体制备方法如下：取1-乙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1,8]萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸Ⅱ20g(60.0mmol)溶解于500mL无水乙腈中，加入羰基二咪唑15.2g(94.0mmol)，混合反应物水浴搅拌回流反应至原料Ⅱ消失。放置室温，滤集产生的固体，用丙酮重结晶，得淡黄色结晶物式Ⅲ，产率81.4％，m.p.234～236℃。1HNMR(400MHz,CD3Cl)δ：1.57(3H，t，CH3)，2.36(3H，s，CH3)，3.15～3.57(8H，m，哌嗪-H)，4.68(2H，q，N-CH2)，7.06～7.36(2H，m，咪唑-H)，8.25(1H，d，5-H)，8.28(1H，s，咪唑-H)，8.96(1H，s,2-H)；MS(m/z)：385[M+H]+，计算(C19H21FN6O2)：384.42。作为进一步的改进，式Ⅱ所示的N-甲基依诺沙星与羰基二咪唑的摩尔比为1:1.0～2.0,所述的溶剂可为乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺中的至少一种或二者的混合溶剂。2)以式Ⅲ所示的N-甲基依诺沙星咪唑酰胺与丙二酸单乙酯钾盐在三乙胺-氯化镁的催化下发生缩合反应，制得式Ⅳ所示的N-甲基依诺沙星的C-3甲酰基乙酸乙酯化合物，其具体制备方法如下：取1-乙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(1H-咪唑-1-甲酰基)-[1,8]萘啶-4(1H)-酮式Ⅲ15g(39.0mmol)、氯化镁6.6g(69.1mmol)和丙二酸单乙酯钾盐8.3g(49.0mmol)，依次加入到600mL无水乙腈中，冰浴搅拌下滴加三乙胺12.2g(12.0mmol)，混合反应物水浴搅拌回流反应至原料Ⅲ消失。减压蒸除溶剂，加水500mL，用二氯甲烷提取(3×150mL)，合拼有机相，水洗(3×200mL)，饱和食盐水洗涤(2×150mL)，无水硫酸钠干燥。常压回收二氯甲烷，残余物用无水乙醇重结晶，得类白色结晶物式Ⅳ，产率75.3％，m.p.220～222℃。1HNMR(400MHz,CD3Cl)δ：1.32,1.63(6H，2t，2×CH3)，2.38(3H，s，N-CH3)，3.17～3.60(8H，m，哌嗪-H)，4.18(2H，s，COCH2CO)，4.28(2H，q，CO2CH2)，4.70(2H，q，N-CH2)，8.26(1H，d，5-H)，8.97(1H，s,2-H)；MS(m/z)：405[M+H]+，计算(C20H25FN4O4)：404.45。3)以式Ⅳ所示的N-甲基依诺沙星的C-3甲酰基乙酸乙酯化合物用质量分数为6％的氢氧化钠水溶液进行水解脱羧反应，可方便制得式Ⅴ所示的N-甲基依诺沙星的C-3乙酮化合物，其具体制备方法如下：取1-乙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1,8]萘啶-4(1H)-酮-3-甲酰基乙酸乙酯式Ⅳ10g(25.0mmol)悬浮于200mL质量分数为6％的氢氧化钠水溶液中，油浴搅拌回流反应至原料Ⅳ消失。放置室温，滤集产生的固体，用水洗至中性，干燥，用无水乙醇重结晶，得淡黄色结晶物式Ⅴ，产率75.6％，m.p.234～236℃。1HNMR(400MHz,CD3Cl)δ：1.63(3H，t，CH3)，2.38(3H，s，N-CH3)，2.44(3H，s，COCH3)，3.07～3.63(8H，m，哌嗪-H)，4.67(2H，q，N-CH2)，8.24(1H，d，5-H)，8.96(1H，s,2-H)；MS(m/z)：333[M+H]+，计算(C17H21FN4O2)：332.38。4)将式Ⅴ所示N-甲基依诺沙星的C-3乙酮与芳香醛在碱的催化下在无水乙醇中进行Claisen-Schmidt羟醛缩合反应，待反应完全后，经处理得目标化合物如式Ⅰ所示，具体过程如下：其中，式Ⅰ中Ar为苯环或取代苯环或呋喃环或吡啶环。目标化合物式Ⅰ通用的合成制备操作步骤为：取1-乙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1,8]萘啶-4(1H)-酮-3-乙酮Ⅴ1.0g(3.0mmol)溶解于20mL无水乙醇中，加入芳香醛(3.0mmol)和碱催化剂哌啶(0.1mL)。混合反应物回流反应15～24h，放置室温，滤集产生的固体，无水乙醇重结晶，得淡黄色结晶物式Ⅰ。作为进一步的改进，式Ⅴ所示的N-甲基依诺沙星C-3乙酮与芳香醛的摩尔为1:1.0～1.5。所述的碱催化剂为哌啶、吡啶、三乙胺、吗啉、乙酸钾、乙酸钠、氢氧化钠乙醇溶液或氢氧化钾乙醇溶液中的至少一种。所述的一种N-甲基依诺沙星的丙烯酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。所述抗肿瘤药物为治疗人非小细胞肺癌、肾癌、肝癌、胃癌、胰腺癌或白血病的药物。本专利技术的一种N-甲基依诺沙星的丙烯酮衍生物基于药效团的拼合原理，将氟喹诺酮骨架与芳基丙烯酮药效团有效本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种N-甲基依诺沙星的丙烯酮衍生物，其具体特征在于为以下结构的典型化合物：/n

【技术特征摘要】
1.一种N-甲基依诺沙星的丙烯酮衍生物，其具体特征在于为以下结构的典型化合物：








2.根据权利要求1所述的一种N-甲基依诺沙星的丙烯酮衍生物的制备方法，其特征在于，具体制备步骤包括：
1)以式Ⅱ所示的N-甲基依诺沙星为原料，经与羰基二咪唑(CDI)反应制得式Ⅲ所示的N-甲基依诺沙星咪唑酰胺化合物，然后与丙二酸单乙酯钾盐缩合反应制得式Ⅳ所示的N-甲基依诺沙星的C-3甲酰基乙酸乙酯化合物；最后式Ⅳ经水解脱羧反应制得式Ⅴ所示的N-甲基依诺沙星C-3乙酮：



2)将式Ⅴ所示N-甲基依诺沙星C-3乙酮与芳香醛在碱的催化下发生Claisen-Schmidt缩合反应形成丙烯酮结构，经后处...

【专利技术属性】
技术研发人员：马云峰，胡国强，
申请(专利权)人：河南大学，
类型：发明
国别省市：河南;41