用于治疗癌症的免疫修饰粒子制造技术

本公开提供了使用免疫修饰粒子与诸如检查点抑制剂或生物剂等癌症治疗剂的组合来改变与促进肿瘤生长和转移相关的髓源性抑制细胞(MDSC)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、嗜中性粒细胞、单核细胞和/或肿瘤相关基质的活性从而治疗癌症和增生性疾病的方法。疗癌症和增生性疾病的方法。疗癌症和增生性疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的免疫修饰粒子
专利

[0001]本公开总体上涉及使用免疫修饰粒子与诸如检查点调节剂、小分子或生物剂等癌症治疗剂的组合通过改变肿瘤微环境中的髓源性抑制细胞(MDSC)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、嗜中性粒细胞以及单核细胞来治疗癌症和增生性疾病的方法。

技术介绍

[0002]现在广泛认为独特髓源性细胞群是肿瘤微环境的一部分。这些细胞包括单核细胞、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、髓源性抑制细胞(MDSC)以及树突细胞(Kumar等,Trends Immunol.,37(3):208
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220(2016)；Richards等,Cancer Microenviron.,6(2):179
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91(2013))。大量工作表明，这些细胞是主动招募至肿瘤位点和转移位点的，在这些位点它们可根据来自局部环境的提示发生变化从而促成免疫抑制微环境(Kumar等,Trends Immunol.,37(3):208
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220(2016)；Kitamura等,Front Immunol.,8:2004(2018)；Kitamura等,J Exp Med.,212(7):1043
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59(2015))。已证实这些细胞的免疫抑制活性促进肿瘤生长、增殖、血管生成、转移以及肿瘤免疫逃避。此外，肿瘤微环境(TME)中MDSC和TAM的存在与不良疾病结果相关(Gabrilovich等,Nat Rev Immunol.,12(4):253
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68(2012)；Ouzounova等,Nat Comm.,8:14979(2017)；Marvel等J Clin Invest.,125(9):3356
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64(2015))。
[0003]除免疫细胞之外，肿瘤基质也在形成肿瘤微环境以及影响肿瘤生长和进展中起作用。肿瘤相关基质的细胞和分子组成，包括成纤维细胞、间充质基质细胞、脂肪细胞、内皮以及细胞外基质(ECM)，已全部被证实促进肿瘤发生(Valkenburg等,Nat Rev Clin Oncol.,15(6):366
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381(2018))。已证实组织驻留和骨髓间充质干细胞(MSC)源性癌症相关成纤维细胞(CAF)分泌生长因子以及改变抗肿瘤免疫反应并且促进肿瘤生长和转移的蛋白质(Valkenburg等,Nat Rev Clin Oncol.,15(6):366
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381(2018)；Shiga等,Cancers,7,2443
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2548(2015))。类似地，已报道ECM蛋白、间充质基质细胞、内皮细胞以及脂肪细胞阻抑抗肿瘤免疫性并且促进肿瘤进展(Lu等,J Cell Biol.,196(4):395
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406(2012)；Kumar等,Cancer Cell 32(5):654
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668.e5(2017)；Quante等,Cancer Cell.,19,257
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272(2011)；Park等,Endocr Rev.,32(4):550
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70(2011)；Young等,Cancer Immunol Immunother.,61(10):1609
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16(2012)；Hida等,Int J Mol Sci.,19(5):1272(2018))。
[0004]虽然已在研发新颖抗癌治疗剂中取得重大进展，但归因于它们靶向肿瘤而不是靶向肿瘤微环境(TME)中抑制抗肿瘤免疫功能并且促进肿瘤进展的免疫抑制因子的事实，这些疗法的功效显示有限的前景。
[0005]通过免疫检查点受体(例如程序化细胞死亡蛋白1(PD
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1)和CTLA
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4)和其配体(例如PD
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L1)的信号传导调控细胞毒性T细胞的活性，并且已显示在调节炎性免疫反应中发挥关键作用。重要地，已知许多肿瘤类型拦截PD
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1/PD
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L1和CTLA
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4免疫检查点信号传导路径，以避开T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。因此，使用如单克隆抗体等特定抑制剂靶向免疫检查点信号传导路径已在许多癌症中成为有吸引力的第一线治疗选择(Alsaab等,Front Pharmacol 8:561(2017))。然而，已显示肿瘤微环境中髓源性抑制细胞(MDSC)和肿瘤相关
巨噬细胞(TAM)的存在与肿瘤相关基质一起阻抑如抗PD1单克隆抗体等免疫检查点抑制剂的抗肿瘤功效(Weber等,Front Immunol.,9:1310,(2018)；Highfill等,Sci Transl Med.,6(237):237ra67(2014)；Zhao等,Cancer Immunol Res.,6(12):1459
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1471(2016)；Wang等,Nat Commun.,9(1):3503(2018))。
[0006]免疫修饰粒子(IMP)为具有免疫调节性质的带负电荷的纳米粒子(参见例如美国专利公布号US20150010631；US 20130323319)。

技术实现思路

[0007]本公开提供了一种治疗癌症和增生性疾病的方法，所述方法包括施用不含能够抑制受试者中的单核细胞和其他吞噬细胞的抗原或其他生物活性剂的免疫修饰粒子与癌症疗法的组合。在不受理论约束的情况下，假定IMP改变肿瘤微环境中的免疫抑制单核细胞源性细胞，这又将在向受试者施用时增强其他癌症疗法的功效。本文中表明，与使用癌症治疗剂(诸如免疫检查点抑制剂)的单一疗法相比，可靶向两种肿瘤细胞并且通过靶向MDSC、TAM、嗜中性粒细胞、其他单核细胞源性细胞以及肿瘤相关基质克服免疫抑制肿瘤微环境的使用IMP和癌症治疗剂的组合疗法也许能提供增强的治疗益处。
[0008]在各个实施方案中，本公开提供了一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用带负电荷的粒子与癌症治疗剂的组合，其中所述粒子不含附着的肽或抗原部分或其他生物活性剂，并且其中所述施用改变肿瘤位点处的髓源性抑制细胞(MDSC)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、嗜中性粒细胞、单核细胞、树突细胞的群体和/或基质。
[0009]在各个实施方案中，本公开提供了一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用带负电荷的粒子与癌症治疗剂的组合，其中所述粒子不含附着的肽或抗原部分或其他生物活性剂，并且其中所述施用改变肿瘤相关基质。
[0010]在各个实施方案中，本公开提供了一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用带负电荷的粒子与癌症治疗剂的组合，其中所述粒子不含附着的肽或抗原部分或其他生物活性剂，并且其中所述施用改变基质结缔组织、成纤维细胞、内皮、脂肪组织、细胞外基质、外膜细胞、癌症干细胞、间充质干细胞和/或间充质基质细胞。
[0011]在各个实施方案中，本公开提供了一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用带本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗受试者的癌症或增生性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用带负电荷的粒子与癌症治疗剂的组合，其中所述粒子不含附着的肽或抗原部分或其他生物活性剂。2.如权利要求1所述的方法，其中所述施用改变肿瘤位点处的髓源性抑制细胞(MDSC)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、嗜中性粒细胞和/或单核细胞。3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述施用使所述受试者中的肿瘤尺寸减小和/或使肿瘤生长减少。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述施用调控抗肿瘤免疫反应。5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述施用改变癌症干细胞和/或间充质干细胞。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述施用改变肿瘤相关基质。7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述施用改变成纤维细胞、脂肪细胞、内皮细胞、间充质基质细胞和/或所述肿瘤相关基质中的ECM。8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述带负电荷的粒子为聚乙醇酸聚合物(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚苯乙烯粒子或聚(乳酸
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共
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乙醇酸)(PLGA)粒子、金刚石粒子，或铁、锌、镉、金或银粒子。9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述带负电荷的粒子为聚(乳酸
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共
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乙醇酸)(PLGA)粒子。10.如权利要求8或9所述的方法，其中所述粒子包含约50:50、约80:20至约100:0的聚乳酸:聚乙醇酸或约50:50、约80:20至约100:0的聚乙醇酸:聚乳酸。11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述粒子包含50:50的聚乳酸:聚乙醇酸。12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述粒子为羧化的。13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述粒子具有介于
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100mV与
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1mV之间的ζ电位。14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述粒子具有介于
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80mV与
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30mV之间的ζ电位。15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述带负电荷的粒子的直径介于0.1μm至10μm之间。16.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述带负电荷的粒子的直径介于400nm至800nm之间。17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有选自由以下组成的组的癌症：脑癌、皮肤癌、眼癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、食管癌、头颈癌、宫颈癌、肝癌、结肠癌、结肠直肠癌、直肠癌、骨癌、子宫癌、卵巢癌、膀胱癌、胃癌、口腔癌、甲状腺癌、肾癌、睾丸癌、白血病、淋巴瘤以及间皮瘤。18.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌症治疗剂为选自由以下组成的组的化学治疗剂：生长抑制剂、DNA复制抑制剂、激酶抑制剂、信号传导级联反应抑制剂、血管生成抑制剂、代谢抑制剂、氨基酸合成抑制剂、致癌蛋白的选择性抑制剂、转移抑制剂、抗凋亡因子抑制剂、凋亡诱导剂、酶抑制剂、核苷信号传导抑制剂以及DNA损伤剂。
19.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述癌症治疗剂包含选自由以下组成的组的一种或多种生物剂：细胞因子、酶、血管生成抑制剂、免疫检查点调节剂以及单克隆抗体。20.如权利要求19所述的方法，其中所述细胞因子选自由以下组成的组：转化生长因子、肿瘤坏死因子、干扰素以及白介素。21.如权利要求19所述的方法，其中所述免疫检查点调节剂靶向程序化细胞死亡蛋白1(PD1)、程序化细胞死亡蛋白配...

【专利技术属性】
技术研发人员：J普伊西斯，
申请(专利权)人：onCOUR制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：