一种用于治疗膀胱输尿管返流的复合物凝胶及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种用于治疗膀胱输尿管返流的复合物凝胶及其制备方法。本发明专利技术以交联右旋糖酐和透明质酸为原料，通过提高交联右旋糖酐的吸附性及对反应中间物颗粒化来实现一种复合物凝胶的制备，该制备方法具有降低交联剂用量及降低使用过程中的推挤力的优势，该复合物凝胶可用于黏膜下注射填充，治疗膀胱输尿管返流。返流。返流。

【技术实现步骤摘要】
一种用于治疗膀胱输尿管返流的复合物凝胶及其制备方法


[0001]本专利技术属于凝胶复合材料
，特别是涉及一种用于治疗膀胱输尿管返流的复合物凝胶。

技术介绍

[0002]膀胱输尿管返流(vesicoureteral reflux,VUR)是由于膀胱输尿管连接部功能先天性不全而致尿液返流回输尿管及肾脏，原发性膀胱输尿管返流常见于儿童。有报道称，VUR在儿童中的发病率约1％～2％，而在儿童的尿路感染中原发性VUR的高达20％～40％，由于返流的存在，常常引起反复泌尿系统感染，进而出现肾实质损害，并导致肾脏发育延迟、瘢痕肾形成，可进展为返流性肾病并最终导致终末期肾病。
[0003]抗生素预防治疗、注射治疗和手术治疗是当前膀胱输尿管返流常用的治疗方法。目前国内没有开展内镜下注射治疗VUR。国外内镜下输尿管口旁注射术常用的注射材料为该产品是目前唯一被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗VUR的注射材料。是由交联透明质酸钠和交联右旋糖酐(又称交联葡聚糖)组成的复合物凝胶，注射后可增大局部组织，从而使下段输尿管在膀胱充盈和收缩时保持结合状态，交联透明质酸钠作为载体将交联右旋糖酐输送至注射部位并逐渐被组织吸收，交联右旋糖酐则利用自身的吸附性能逐渐被自身结缔组织包围，形成最终的填充效果。该产品自2001年批准上市至今，越来越多的临床证据表明该产品安全、有效、无副作用、并发症低，是一种理想的新型注射材料，内镜下注射治疗方法已成为治疗VUR患儿首选。
[0004]为将复合物凝胶注射至膀胱输尿管下端黏膜层和肌肉层之间，通常配合膀胱镜注射针进行使用，常用的注射针规格为23G
×
250mm或23G
×
350mm，由于复合物凝胶具有一定的粘性，注射针长度较长，凝胶通过时的摩擦力就较大，在注射过程中推挤力也很大，通常在35N以上。而推挤力是一个非常重要的性能指标，因为在注射过程中对注射剂量的要求非常精确，较大的或不均一的推挤力会使注射剂量无法控制，过量的注射会导致输尿管口被封堵。推挤力一般与凝胶复合物的物理性能(如粘弹性、粒径分布等)和配套使用的膀胱镜注射针有关。
[0005]专利CN 108721206(申请号201710244912.7)的专利公开了一种治疗膀胱输尿管返流、压力性尿失禁和大便失禁的组合物及其制备方法。包括由交联葡聚糖微球4％～6％，交联透明质酸钠1％～2％，PBS缓冲液余量组合而成的凝胶，该组合物的实际形态是交联葡聚糖凝胶微球均匀分散在交联透明质酸钠凝胶中，是对两种聚合物分别交联后进行的物理混合过程。这种混合缺少交联葡聚糖微球对交联透明质酸的吸附作用，组合物的形态松散，使用过程中的推挤力度不均一。
[0006]专利CN 105504313公开了一种透明质酸复合凝胶的制备方法及其应用。提供了一种利用多时间段内多参数组合来实现交联体系和制备凝胶的均质，从而得到一种新的复合凝胶。具体的是第一段通过低温和高频率振荡，降低体系未混匀前交联反应发生率，第二段
通过高温和高频率振荡，促使体系前期交联反应时体系能保持均质状态，第三段通过高温和低频率振荡，促进凝胶的形成并减少振荡对凝胶结果的破坏。制备的复合凝胶虽然均质性好，交联均匀，耐受湿热灭菌，但由于右旋糖酐颗粒加入的是碱性环境的交联反应体系内，整个复合凝胶制备是透明质酸在交联过程中对右旋糖酐颗粒物理包埋的一个过程，交联剂的用量较大，复合凝胶的粘弹性能较高，使用过程中的推挤力也较大。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供一种用于治疗膀胱输尿管返流的复合物凝胶及其制备方法。本专利技术制备的过程可降低交联剂的使用量，制备的复合物凝胶具有较低的、平稳的推挤力，适用于内镜下注射治疗膀胱输尿管返流。
[0008]为实现以上目的，本专利技术采取如下技术方案：
[0009]一种用于治疗膀胱输尿管返流的复合物凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0010](1)将透明质酸和交联右旋糖酐溶解于含醇的中性水溶液中，充分分散；
[0011](2)将上述混合物升温至35℃～50℃，待交联右旋糖酐溶胀平衡后加入溶解了交联剂的碱性溶液，充分分散；
[0012](3)将上述混合物破碎成颗粒，10℃～35℃恒温静置，得到交联产物；
[0013](4)利用平衡盐溶液对步骤(3)的交联产物进行多次洗涤，达到透析平衡，制备成复合物凝胶。
[0014]进一步地，步骤(1)所述的交联右旋糖酐为右旋糖酐通过醚键相互交联聚合制成，吸水量为2.5mL/g～20mL/g。
[0015]进一步地，步骤(1)所述的交联右旋糖酐为微球形状，粒径范围50μm～500μm。
[0016]进一步地，步骤(1)所述的含醇的中性水溶液为四个碳以下的醇溶液，体积百分比浓度为3％
‑
10％，醇溶液优选为乙醇溶液。
[0017]进一步地，步骤(1)所述的透明质酸分子量为1.0MDa～2.5MDa。
[0018]进一步地，步骤(2)所述交联剂为缩水甘油醚。也可以是其他双官能交联剂。
[0019]进一步地，步骤(3)中将混合物经物理破碎成粒度低于5mm的颗粒，以增加整个交联反应体系的比表面积。
[0020]所述的溶胀平衡是复合物失去流动性、交联右旋糖酐吸附未交联透明质酸至溶胀平衡的状态。
[0021]为实现本专利技术的目的，关键之一是在对透明质酸进行交联改性前，先用交联右旋糖酐对其吸附，吸附是为了增加后续整个交联反应体系中物料所具有的总面积，提高交联反应效率，降低交联剂的使用量。交联右旋糖酐是右旋糖酐通过醚键相互交联而成，是具有多孔性空间网状结构的高分子聚合物，属于软性凝胶，由于骨架上含有大量羟基，具有很强的吸附能力。
[0022]为实现本专利技术的目的，另一个关键是将步骤(2)的混合物颗粒化，增加整个交联反应体系的比表面积，提高交联反应效率。在以往的制备方法中，通常是整体的、整块的混合物，导致交联剂与透明质酸接触不充分，交联剂用量提高，产生大量未反应的交联剂和带有未反应的残留活性官能团的交联剂，这些残留交联剂会对人体造成一定的刺激和毒性。
[0023]为了提高交联右旋糖酐对透明质酸的吸附性，选择在中性的水溶液中与透明质酸混合，避免了在酸性环境中糖苷键的水解和在碱性环境中升温对透明质酸的降解。为了进一步提高交联右旋糖酐对透明质酸的吸附性，选择含醇的中性水溶液，特别是含四个碳以下的醇溶液，如乙醇、异丙醇、叔丁醇等。
[0024]步骤(2)中的升温是为了更进一步的提高交联右旋糖酐的吸附性，以到达溶胀平衡的状态。
[0025]本专利技术的另一个目的在于提供一种采用上述制备方法获得的复合物凝胶，所述复合物凝胶经膀胱镜注射针注射，其推挤力为10N～20N。
[0026]本专利技术最终制备的用于治疗膀胱输尿管返流的复合物凝胶其优势是：
[0027](1)在不降低复合物凝胶粘弹性能的前提下，可减少交联剂的使用量，降低残留交联剂带来的生物学危害；
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗膀胱输尿管返流的复合物凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将透明质酸和交联右旋糖酐溶解于含醇的中性水溶液中，充分分散；(2)将上述混合物升温至35℃～50℃，待交联右旋糖酐溶胀平衡后加入溶解了交联剂的碱性溶液，充分分散；(3)将上述混合物破碎成颗粒，10℃～35℃恒温静置，得到交联产物；(4)利用平衡盐溶液对步骤(3)的交联产物进行多次洗涤，达到透析平衡，制备成复合物凝胶。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的交联右旋糖酐为右旋糖酐通过醚键相互交联聚合制成，吸水量为2.5mL/g～20mL/g。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的交联右旋糖酐为微球形状，粒径范围50μm～500μm。4.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱剑锋，金远方，
申请(专利权)人：浙江景嘉医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：