治疗骨髓增殖性肿瘤的方法技术

描述了用于治疗骨髓增殖性肿瘤(MPN)，包括真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)和骨髓纤维化的治疗方法和药物组合物。在某些实施例中，本发明专利技术包括使用式(I)或式(II)的化合物与治疗剂的组合治疗MPN的治疗方法，所述治疗剂选自由JAK抑制剂、IDH抑制剂、PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗骨髓增殖性肿瘤的方法


[0001]使用小鼠双微体2同系物(MDM2)抑制剂和治疗剂治疗骨髓增殖性肿瘤(MPN)的方法，所述治疗剂选自由JAK抑制剂、IDH抑制剂、PD
‑
1抑制剂、PD
‑
L1抑制剂、PD
‑
L2抑制剂、干扰素、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂、核苷类似物及其组合组成的群组。

技术介绍

[0002]p53是肿瘤抑制因子和转录因子，其通过激活参与细胞周期停滞、凋亡、衰老和DNA修复的多个基因的转录而响应细胞应激。与不经常引起p53激活的正常细胞不同，肿瘤细胞处于来自各种损伤的恒定细胞应激下，所述损伤包括缺氧和促凋亡癌基因激活。因此，对于肿瘤中p53途径的失活具有强烈的选择性优势，并且已经提出消除p53功能可能是肿瘤存活的先决条件。为了支持这一观点，三组研究者使用小鼠模型来证明缺少p53功能是维持已建立肿瘤的持续需要。当研究者恢复p53失活肿瘤的p53功能时，肿瘤消退。
[0003]在50％实体瘤和10％液体瘤中，p53通过突变和/或丧失而失活。p53途径的其他关键成员在癌症中也是遗传或表观遗传改变的。MDM2(一种癌蛋白)抑制p53功能，并且它通过基因扩增以报道的高达10％的发生率被激活。MDM2又被另一种肿瘤抑制因子p14ARF抑制。已经表明p53下游的改变可能是造成p53 WT肿瘤(p53野生型)中p53途径至少部分失活的原因。为了支持这一观点，一些p53WT肿瘤似乎显示凋亡能力降低，尽管它们经历细胞周期停滞的能力保持完整。一种癌症治疗策略涉及使用结合MDM2并中和其与p53的相互作用的小分子。MDM2通过三种机制抑制p53活性：1)充当E3泛素连接酶促进p53降解；2)结合并阻断p53转录激活结构域；和3)将p53从细胞核输出到细胞质。所有这三种机制都将通过中和MDM2
‑
p53相互作用而被阻断。特别地，该治疗策略可应用于为p53 WT的肿瘤，且利用小分子MDM2抑制剂的研究在体外和体内均产生了有希望的肿瘤生长的降低。此外，在具有p53失活肿瘤的患者中，通过MDM2抑制使野生型p53在正常组织中稳定可允许选择性保护正常组织免受有丝分裂毒物的影响。如本文所用，MDM2指人MDM2蛋白，p53指人p53蛋白。注意到人MDM2也可称为HDM2或hMDM2。几种MDM2抑制剂正处于用于治疗各种癌症的人临床试验中。
[0004]骨髓增殖性肿瘤(MPN)，包括但不限于：真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)和原发性骨髓纤维化(PMF)是克隆造血干细胞(HSC)病症，其特征在于终末分化的骨髓细胞的克隆增殖。ET、PV和PMF患者中分别有约1％、4％和20％从诊断时起经过10年的时段进展到称为MPN
‑
BP的急变期(BP)。Cervantes F等人,Acta Haematol.1991；85(3):124
–
127。MPN
‑
BP和初发性急性骨髓性白血病(AML)各自具有不同的突变模式和临床进程。Rampal R等人,Proc Natl Acad Sci USA.2014；111(50):E5401
‑
10。MPN
‑
BP患者具有特别令人沮丧的预后，目前可用的疗法的生存中值小于6个月。
[0005]本专利技术涉及用MDM2抑制剂和治疗剂治疗人类受试者中的骨髓增生性肿瘤的方法，其中所述治疗剂选自由Janus激酶(JAK)抑制剂、异柠檬酸脱氢酶(IDH)抑制剂、程序性死亡1(PD
‑
1)抑制剂、程序性死亡配体1(PD
‑
L1)抑制剂、程序性死亡配体2(PD
‑
L2)抑制剂、干扰素、磷酸肌醇3
‑
激酶(PI3K)抑制剂、蛋白激酶B(AKT)抑制剂、mTOR抑制剂、核苷类似物及其
组合组成的群组。

技术实现思路

[0006]本专利技术涉及一种治疗骨髓增殖性肿瘤(MPN)的方法，包含有需要的人施用治疗有效量的MDM2抑制剂和治疗剂的组合的步骤，其中所述治疗剂选自由JAK抑制剂、IDH抑制剂、PD
‑
1抑制剂、PD
‑
L1抑制剂、PD
‑
L2抑制剂、干扰素、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂、核苷类似物及其组合组成的群组。
[0007]在一个实施例中，MDM2抑制剂是式(I)的化合物或式(II)的化合物：
[0008][0009]或其药学上可接受的盐。
[0010]在一个实施例中，MDM2抑制剂选自由以下组成的群组：式(I)的化合物、式(II)的化合物、RG7388、雷公藤甲素(Triptolide)、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ
‑
172550、SAR405838、MI
‑
773、MX69、YH239
‑
EE、RO8994、Nutlin
‑
3、Nutlin
‑
3a、Nutlin
‑
3b、Serdemetan、NSC59984、CHEMBL2386350、MK
‑
8242、DS
‑
3032、DS
‑
3032B、RO6839921、APG
‑
115、MI
‑
1601及其药学上可接受的盐。
[0011]在一个实施例中，MDM2抑制剂选自由以下组成的群组：式(I)的化合物、式(II)的化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK
‑
8242、DS
‑
3032B、RO6839921、APG
‑
115、MI
‑
1601及其药学上可接受的盐。
[0012]在一个实施例中，JAK抑制剂选自由以下组成的群组：AC
‑
410、AT9283、AZ960、AZD
‑
1480、巴瑞替尼、BMS
‑
911543、CEP
‑
33779、赛度替尼、CHZ868、CYT387、得克替尼、ENMD
‑
2076、非洛替尼、Ganetespib、INCB039110、INCB
‑
047986、伊他替尼、JAK3
‑
IN
‑
1、JANEX
‑
1、LFM
‑
A13、LY2784544、NS
‑
018、NSC42834、NVP
‑
BSK805、奥拉替尼、帕瑞替尼、Peficitinib、吡啶酮6、R348、RGB
‑
286638、鲁索替尼、鲁索替尼
‑
S、SAR
‑
2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗骨髓增殖性肿瘤(MPN)的方法，包含向有需要的人施用治疗有效量的MDM2抑制剂和治疗剂的组合，其中所述MDM2抑制剂是式(I)的化合物或式(II)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中所述治疗剂选自由JAK抑制剂、IDH抑制剂、PD
‑
1抑制剂、PD
‑
L1抑制剂、PD
‑
L2抑制剂、干扰素、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂、核苷类似物及其组合组成的群组。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述MPN是真性红细胞增多症(PV)。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述MPN是血小板增多症。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述血小板增多症是特发性血小板增多症(ET)。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述MPN是骨髓纤维化。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述骨髓纤维化选自原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红细胞增多症后骨髓纤维化(post
‑
PV MF)和特发性血小板增多症后骨髓纤维化(post
‑
ET MF)。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述MPN是慢性骨髓性白血病。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述MPN是系统性肥大细胞增生症(SM)。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述MPN是慢性中性粒细胞白血病(CNL)。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述MPN是骨髓增生异常综合征(MDS)。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述MPN是系统性肥大细胞病(SMCD)。12.根据权利要求1所述的方法，其中所述MPN是慢性嗜酸性粒细胞白血病。13.根据权利要求1所述的方法，其中所述MPN是慢性骨髓单核细胞白血病(CMML)。14.根据权利要求1所述的方法，其中所述MPN是非典型慢性髓性白血病(aCML)。15.根据权利要求1所述的方法，其中所述MPN是少年骨髓单核细胞白血病(JMML)。16.根据权利要求1所述的方法，其中所述MPN是高嗜酸性粒细胞综合征(HES)。17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述式(I)或式(II)的化合物为结晶形式。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述结晶形式的特征在于粉末X射线衍射图，其在衍射角2θ度处包含选自由在约11.6、12.4、18.6、19.0、21.6和23.6
±
0.1处的峰组成的群组的至少三个峰。19.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述式(I)或式(II)的化合物为游离形式。20.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述式(I)或式(II)的化合物为无
定形形式。21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述MDM2抑制剂是式(I)或式(II)的化合物的药学上可接受的盐。22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述式(I)或式(II)的化合物以选自由15mg、25mg、30mg、50mg、60mg、75mg、100mg、120mg、150mg、175mg、200mg、225mg、240mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、360mg、375mg和480mg组成的群组的剂量每天一次施用。23.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述式(I)或式(II)的化合物以选自由15mg、25mg、30mg、50mg、60mg、75mg、100mg、120mg、150mg、175mg、200mg、225mg、240mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、360mg、375mg和480mg组成的群组的剂量每天两次施用。24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中用所述MDM2抑制剂治疗人持续选自由约14天、约21天、约28天、约35天、约42天、约49天和约56天组成的群组的时段。25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中口服施用所述式(I)或式(II)的化合物。26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述JAK抑制剂选自由以下组成的群组：AC
‑
410、AT9283、AZ960、AZD
‑
1480、巴瑞替尼(Baricitinib)、BMS
‑
911543、CEP
‑
33779、赛度替尼(Cerdulatinib)、CHZ868、CYT387、得克替尼(Decernotinib)、ENMD
‑
2076、非洛替尼(Filgotinib)、Ganetespib、INCB039110、INCB
‑
047986、伊他替尼(Itacitinib)、JAK3
‑
IN
‑
1、JANEX
‑
1、LFM
‑
A13、LY2784544、NS
‑
018、NSC42834、NVP
‑
BSK805、奥拉替尼(Oclacitinib)、帕瑞替尼(Pacritinib)、Peficitinib、吡啶酮6、R348、RGB
‑
286638、鲁索替尼(Ruxolitinib)、鲁索替尼
‑
S、SAR
‑
20347、SB1317、索西替尼(Solcitinib)、TG101209、TG101348、托法替尼(Tofacitinib)(3R,4S)、托法替尼(3S,4R)、托法替尼(3S,4S)、托法替尼、TYK2
‑
IN
‑
2、乌帕替尼(Upadacitinib)、WHI
‑
P154、WHI
‑
P97、WP1066、XL019、ZM39923及其药学上可接受的盐。27.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述JAK抑制剂选自由以下组成的群组：巴瑞替尼磷酸盐、CYT387甲磺酸盐、CYT387硫酸盐、NS
‑
018盐酸盐、NS
‑
018马来酸盐、NVP
‑
BSK805二盐酸盐、奥拉替尼马来酸盐、鲁索替尼磷酸盐、鲁索替尼硫酸盐、托法替尼柠檬酸盐和ZM39923盐酸盐。28.根据权利要求26至27中任一项所述的方法，其中口服施用所述JAK抑制剂。29.根据权利要求1所述的方法，其中在施用所述治疗剂之前施用所述MDM2抑制剂。30.根据权利要求1所述的方法，其中在施用所述治疗剂之后施用所述MDM2抑制剂。31.根据权利要求1所述的方法，其中与施用所述治疗剂同时施用所述MDM2抑制剂。32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述MDM2抑制剂的治疗有效量为100mg。33.根据权利要求1所述的方法，其中所述PD
‑
1抑制剂选自由以下组成的群组：纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、pidilizumab、AMP
‑
224、AMP
‑
514、PDR001及其片段、缀合物或变体。34.根据权利要求1所述的方法，其中所述PD
‑
L1抑制剂是抗PD
‑
L1抗体。在一个实施例中，PD
‑
L1抑制剂选自由以下组成的群组：阿特珠单抗(Atezolizumab)、阿维鲁单抗(Avelumab)、得瓦鲁单抗(Durvalumab)、BMS
‑
936559及其片段、缀合物或变体。
35.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗PD
‑
L2抗体是rHIgM12B7A。36.根据权利要求1所述的方法，其中所述AKT抑制剂选自由以下组成的群组：SB0203580、MK
‑
2206、AZD5363、米替福新(Miltefosine)、哌立福新(Perifosine)、PF
‑
04691502、CCT128930、A
‑
674563、RX
‑
0201、PBI
‑
05204、AKT抑制剂VIII、AT7867、AT13148、GDC
‑
0068、TIC10、SC79、GSK690693、GSK2110183、GSK2141795及其药学上可接受的盐。37.根据权利要求1所述的方法，其中所述mTOR抑制剂选自由以下组成的群组：西罗莫司(Sirolimus)、依维莫司(Everolimus)、替西罗莫司(Temsirolimus)、佐他莫司(Zotarolimus)、雷帕霉素(Deforolimus)、渥曼青霉素(Wortmannin)、子囊霉素(Ascomycin)、他克莫司(Tacrolimus)、KU
‑
0063794、沙帕色替(Sapanisertib)、AZD8055、Vistusertib、CC
‑
223、OSI
‑
027、Voxtalisib、Palomid 529、PP 242、Dactolisib、BGT226、Apitolisib、Omipalisib、PF
‑
04691502、Gedatolisib及其药学上可接受的盐。38.根据权利要求1所述的方法，其中所述PI3K抑制剂选自由以下组成的群组：Buparlisib、阿培利司(Alpelisib)、Pictilisib、Pilaralisib、Sonolisib、库潘尼西(Copanlisib)、CH5132799、Serabelisib、AZD8186、SAR260301、GSK2636771、艾代拉里斯(Idelalisib)、Acalisib、Duvelisib、Taselisib、AMG319、GDC
‑
0084及其药学上可接受的盐。39.根据权利要求1所述的方法，其中所述IDH抑制剂选自由以下组成的群组：恩西地平(Enasidenib)、Ivosidenib、AGI
‑
5198、AGI
‑
6780、CHEMBL3682093、Vorasidenib、IDH
‑
305、BAY
‑
1436032、GSK864、(R,S)
‑
Ivosidenib、IDH1
‑
IN
‑
2、IDH1
‑
IN
‑
1、恩西地平甲磺酸盐及其药学上可接受的盐。40.根据权利要求1所述的方法，其中所述干扰素选自由以下组成的群组：干扰素α(IFN
‑
α)、干扰素β(IFN
‑
β)、干扰素λ(IFN
‑
λ)、干扰素γ(IFN
‑
γ)及其组合。41.根据权利要求1所述的方法，其中所述干扰素选自由以下组成的群组：干扰素
‑
α
‑
2a、干扰素
‑
α
‑
2b、干扰素
‑
α
‑
2c、干扰素
‑
α
‑
n1、干扰素
‑
α
‑
n3、聚乙二醇化干扰素
‑
α
‑
2a、聚乙二醇化干扰素
‑
α
‑
2b、聚乙二醇化干扰素
...

【专利技术属性】
技术研发人员：W，
申请(专利权)人：卡托斯医疗公司，
类型：发明
国别省市：