纳米颗粒组合物制造技术

本文提供了包含药学上可接受的载体和式(I)(A‑L‑B)化合物的纳米颗粒组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】纳米颗粒组合物交叉引用本申请要求2018年7月24日提交的第62/702,835号美国临时申请的权益，该美国临时申请通过引用整体并入本文。
技术介绍
近年来，已经出现了新类别的异双功能分子，也称为蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)，其包含能与靶蛋白结合的化合物和能与E3泛素连接酶结合的化合物。该异双功能化合物同时与靶蛋白和E3泛素连接酶结合，使这两种蛋白质在空间上接近，以诱导泛素化，从而标记出靶蛋白以供蛋白酶体降解。
技术实现思路
例如，本公开提供了包含用来选择性诱导靶蛋白降解的化合物的纳米颗粒组合物、其作为药物剂的用途及其制备方法。本公开还提供了本文所述的纳米颗粒组合物作为药物和/或在制备用于治疗疾病的药物中的用途。在一方面提供了一种包含纳米颗粒的组合物，其中所述纳米颗粒包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体；其中所述药学上可接受的载体包含白蛋白，并且所述式(I)化合物具有以下结构：A-L-B式(I)；其中：A为能与E3泛素连接酶结合的化合物；L为包含至少两个碳原子的连接体；且B为能与将要被E3连接酶单泛素化或多泛素化并由此降解的靶蛋白或多肽结合的配体，并通过L基团与A基团连接。在一些实施方案中，A选自cereblon结合物、VonHippel–Lindau肿瘤抑制蛋白(VHL)结合物、凋亡蛋白抑制剂(IAP)结合物、Kelch样ECH相关蛋白1(Keapl)结合物、小鼠双微体2同源物(MDM2)结合物和包含β-转导蛋白重复序列的蛋白(b-TrCP)的结合物。在一些实施方案中，A为cereblon结合物。在一些实施方案中，A为选自来那度胺、泊马度胺和沙利度胺的cereblon结合物。在一些实施方案中，A为VHL结合物。在一些实施方案中，A为IAP结合物。在一些实施方案中，A为选自凋亡蛋白的X连锁抑制剂(XIAP)、凋亡蛋白的细胞抑制剂-1(cIAP1)、凋亡蛋白的细胞抑制剂-2(cIAP2)、神经元凋亡抑制蛋白(NAIP)、livin和存活蛋白的IAP结合物。在一些实施方案中，A为Keap1结合物。在一些实施方案中，A为MDM2结合物。在一些实施方案中，A为b-TrCP结合物。在一些实施方案中，所述纳米颗粒在纳米颗粒形成后具有约1000nm或更低的平均直径持续至少约15分钟。在一些实施方案中，所述纳米颗粒在纳米颗粒形成后具有约10nm或更高的平均直径持续至少约15分钟。在一些实施方案中，所述纳米颗粒在纳米颗粒形成后具有约10nm至约1000nm的平均直径持续至少约15分钟。在一些实施方案中，所述纳米颗粒在纳米颗粒形成后具有约1000nm或更低的平均直径持续至少约2小时。在一些实施方案中，所述纳米颗粒在纳米颗粒形成后具有约10nm或更高的平均直径持续至少约2小时。在一些实施方案中，所述纳米颗粒在纳米颗粒形成后具有约10nm至约1000nm的平均直径持续至少约2小时。在一些实施方案中，所述纳米颗粒的平均直径为约10nm至约1000nm。在一些实施方案中，所述纳米颗粒的平均直径为约30nm至约250nm。在一些实施方案中，所述白蛋白是人血清白蛋白。在一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体的摩尔比为约1:1至约20:1。在一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体的摩尔比为约2:1至约12:1。在一些实施方案中，所述纳米颗粒悬浮、溶解或乳化在液体中。在一些实施方案中，所述组合物是可过滤除菌的。在一些实施方案中，所述组合物是脱水的。在一些实施方案中，所述组合物是冻干的组合物。在一些实施方案中，所述组合物包含按重量计约0.9％至约24％的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述组合物包含按重量计约1.8％至约16％的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该组合物包含按重量计约76％至约99％的药学上可接受的载体。在一些实施方案中，该组合物包含按重量计约84％至约98％的药学上可接受的载体。在一些实施方案中，所述组合物用适当的生物相容性液体重建以提供重建的组合物。在一些实施方案中，所述适当的生物相容性液体是缓冲溶液。在一些实施方案中，适当的生物相容性液体是包含右旋糖的溶液。在一些实施方案中，适当的生物相容性液体是包含一种或多种盐的溶液。在一些实施方案中，适当的生物相容性液体是无菌水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、5％右旋糖水溶液、林格氏溶液或林格氏乳酸盐溶液。在一些实施方案中，所述纳米颗粒在重建后的平均直径为约10nm至约1000nm。在一些实施方案中，所述纳米颗粒在重建后的平均直径为约30nm至约250nm。在一些实施方案中，所述组合物适合于注射。在一些实施方案中，所述组合物适合于静脉内给药。在一些实施方案中，所述组合物经腹膜内、动脉内、肺内、口服、通过吸入、囊内、肌肉内、气管内、皮下、眼内、鞘内、肿瘤内或经皮施用。在另一方面，本文提供了一种治疗有需要的受试者的疾病的方法，其包括施用包含纳米颗粒的组合物，其中所述纳米颗粒包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体；其中所述药学上可接受的载体包含白蛋白。在另一方面提供了一种向有需要的受试者递送式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括施用任何一种本文所述的组合物。在另一方面提供了一种制备任何一种本文所述组合物的方法，其包括a)将式(I)化合物或其药学上可接受的盐溶解在挥发性溶剂中，以形成包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的溶液；b)将所述包含溶解的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的溶液加入到水溶液中的药学上可接受的载体中，以形成乳液；c)对所述乳液进行均化，以形成均化的乳液；以及d)使所述均化的乳液经历所述挥发性溶剂的蒸发，以形成任何一种本文所述的组合物。在一些实施方案中，所述挥发性溶剂是氯化溶剂、醇、酮、酯、醚、乙腈或其任意组合。在一些实施方案中，所述挥发性溶剂是氯仿、乙醇、甲醇或丁醇。在一些实施方案中，所述均化是高压均化。在一些实施方案中，将所述乳液通过高压均化循环适当数目的循环。在一些实施方案中，所述适当数目的循环是约2至约10个循环。在一些实施方案中，所述蒸发用旋转蒸发器完成。在一些实施方案中，所述蒸发在减压下进行。具体实施方式在过去几年中，对PROTAC作为新的治疗方式的兴趣迅速发展。尽管如此，由于与传统的小分子药物相比，PROTAC的物理性质较差，因此这种新方式在药物递送方面面临诸多挑战。通常，PROTAC具有较高的分子量、较高的亲脂性和较差的水溶性；所有这些都会导致吸收、分布、代谢和毒性问题。大多数PROTAC计划都在努力最终实现口服递送，结果，较差的口服生物利用度成为一个难题，导致在理解药代动力学/药效学(PK/PD)以及将药理学转化到高等物种方面出现问题。备选的递送方法将允许使用超越传统口服制剂的新颖的递送方法。如本文所述，将PRO本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含纳米颗粒的组合物，其中所述纳米颗粒包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体；其中所述药学上可接受的载体包含白蛋白，并且所述式(I)化合物具有以下结构：/nA-L-B/n式(I)；/n其中：/nA为能与E3泛素连接酶结合的化合物；/nL为包含至少两个碳原子的连接体；且/nB为能与将要被E3连接酶单泛素化或多泛素化并由此降解的靶蛋白或多肽结合的配体，并通过L基团与A基团连接。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180724 US 62/702,8351.一种包含纳米颗粒的组合物，其中所述纳米颗粒包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体；其中所述药学上可接受的载体包含白蛋白，并且所述式(I)化合物具有以下结构：
A-L-B
式(I)；
其中：
A为能与E3泛素连接酶结合的化合物；
L为包含至少两个碳原子的连接体；且
B为能与将要被E3连接酶单泛素化或多泛素化并由此降解的靶蛋白或多肽结合的配体，并通过L基团与A基团连接。


2.根据权利要求1所述的组合物，其中A选自cereblon结合物、VonHippel–Lindau肿瘤抑制蛋白(VHL)结合物、凋亡蛋白抑制剂(IAP)结合物、Kelch样ECH相关蛋白1(Keapl)结合物、小鼠双微体2同源物(MDM2)结合物和包含β-转导蛋白重复序列的蛋白(b-TrCP)的结合物。


3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中A为cereblon结合物。


4.根据权利要求3所述的组合物，其中A为选自来那度胺、泊马度胺和沙利度胺的cereblon结合物。


5.根据权利要求1或2所述的组合物，其中A为VHL结合物。


6.根据权利要求1或2所述的组合物，其中A为IAP结合物。


7.根据权利要求3所述的组合物，其中A为选自凋亡蛋白的X连锁抑制剂(XIAP)、凋亡蛋白的细胞抑制剂-1(cIAP1)、凋亡蛋白的细胞抑制剂-2(cIAP2)、神经元凋亡抑制蛋白(NAIP)、livin和存活蛋白的IAP结合物。


8.根据权利要求1或2所述的组合物，其中A为Keap1结合物。


9.根据权利要求1或2所述的组合物，其中A为MDM2结合物。


10.根据权利要求1或2所述的组合物，其中A为b-TrCP结合物。


11.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中所述纳米颗粒在纳米颗粒形成后具有约1000nm或更低的平均直径持续至少约15分钟。


12.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中所述纳米颗粒在纳米颗粒形成后具有约10nm或更高的平均直径持续至少约15分钟。


13.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，所述纳米颗粒在纳米颗粒形成后具有约10nm至约1000nm的平均直径持续至少约15分钟。


14.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中所述纳米颗粒在纳米颗粒形成后具有约1000nm或更低的平均直径持续至少约2小时。


15.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中所述纳米颗粒在纳米颗粒形成后具有约10nm或更高的平均直径持续至少约2小时。


16.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，所述纳米颗粒在纳米颗粒形成后具有约10nm至约1000nm的平均直径持续至少约2小时。


17.根据权利要求1-16中任一项所述的组合物，其中所述纳米颗粒的平均直径为约10nm至约1000nm。


18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述纳米颗粒的平均直径为约30nm至约250nm。


19.根据权利要求1-18中任一项所述的组合物，其中所述白蛋白是人血清白蛋白。


20.根据权利要求1-19中任一项所述的组合物，其中所述式(I)化合物与所述药学上可接受的载体的摩尔比为约1:1至约20:1。


21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述式(I)化合物与所述药学上可接受的载体的摩尔比为约2:1至约12:1。


22.根据权利要求1-21中任一项所述的组合物，其中所述纳米颗粒悬浮、...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉杰·拉赫亚，罗宾·M·杰克曼，詹森·A·卡哈纳，
申请(专利权)人：詹纽瑞治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US