醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯及其制造方法技术

本发明专利技术提供一种用于制造醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)的方法，所述方法包括在配备有两个或更多个围绕它们自己的轴自转并沿轨道公转的搅拌桨叶的捏合机反应器中在脂肪族羧酸的存在下使羟丙基甲基纤维素与乙酰化剂和琥珀酰化剂反应以获得包含HPMCAS的反应产物溶液的酯化步骤；通过使所述反应产物溶液与水混合来沉淀HPMCA以获得沉淀的HPMCA的悬液的沉淀步骤；以及洗涤所述悬液中的HPMCAS并回收洗涤后的HPMCAS的洗涤回收步骤。此外，本发明专利技术也提供在20℃时在质量比为44:44:10的二氯甲烷、甲醇和水的混合溶剂中的2质量％的HPMCAS溶液中测定的黄度为15.0或更小的HPMCAS。

【技术实现步骤摘要】
醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯及其制造方法
本专利技术涉及醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯以及一种用于制造所述醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的方法。
技术介绍
醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(别名：醋酸琥珀羟丙甲纤维素；以下也称为“HPMCAS”)是肠溶基材之一，广泛用于通过热熔挤出或喷雾干燥获得的固体分散体，其中HPMCAS与不溶于水的药物一起使用。它也被广泛用于控制药物释放的包衣。特别地，肠溶包衣制剂是重要制剂之一，广泛用于施用不耐酸药物，保护胃粘膜等。在肠溶包衣制剂的制备中，通常使用的方法包括以下步骤：将HPMCAS溶解在有机溶剂中，并喷洒所得溶液以在含有药物的制剂的表面上形成肠溶包衣。由于该包衣施加于制剂的最外层表面，因此考虑到有色制剂的制备和服用时对制剂的视觉感受，用于包衣的HPMCAS的着色最好尽可能小。另外，从高效喷雾以形成肠溶包衣制剂的角度考虑，HPMCAS在有机溶剂中的溶液优选具有较低的粘度。以HPMCAS为代表的酯化纤维素醚可以以已知方式制备。例如，酯化纤维素醚可通过下述方法制备：在该方法中，通过使用双轴捏合机，在作为催化剂的碱金属盐的存在下，使水溶性纤维素醚与作为酯化剂的酸酐在作为溶剂的脂肪族羧酸中反应(JPH08-333401A)。作为搅拌装置，可以使用行星式捏合机(其中，自转轴连接至轨道公转轴，搅拌桨叶在槽中同时绕其轴自转并沿轨道公转)来制备显影液，这是因为减小了搅拌槽中的无效区且可能缩短捏合时间(参见WO2018/116658A中的图1至3)。
技术实现思路
r>通过JPH08-333401A所描述的方法制备的HPMCAS溶解在有机溶剂中时可用于改进黄度和粘度。考虑到上述情况完成了本专利技术，本专利技术的目的是提供具有低黄度和低粘度的HPMCAS，和用于制备该HPMCAS的方法。为达到上述目的进行了广泛的研究，结果本专利技术人发现，溶解在有机溶剂中时具有低黄度和低粘度的HPMCAS可通过在用于制备HPMCAS的方法中的酯化步骤中，使用配备有两个或更多个围绕它们自己的轴自转(rotate)并沿轨道公转(resolve)的搅拌桨叶的捏合机反应器来制备，并完成了本专利技术。在本专利技术的一个方面中，提供用于制备醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的方法，所述方法包括：酯化步骤，该步骤在配备有两个或更多个围绕它们自己的轴自转并沿轨道公转的搅拌桨叶的捏合机反应器中在脂肪族羧酸的存在下使羟丙基甲基纤维素与乙酰化剂和琥珀酰化剂反应，以获得包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的反应产物溶液；沉淀步骤，该步骤通过使所述反应产物溶液与水混合来沉淀醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯以获得沉淀的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的悬液；和洗涤回收步骤，该步骤洗涤所述悬液中的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯并回收洗涤后的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。在本专利技术的另一个方面中，提供在20℃时在质量比为44:44:10的二氯甲烷、甲醇和水的混合溶剂中的2质量％的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯溶液中测定的黄度为15.0或更小的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。根据本专利技术，可以制备出当溶解在有机溶剂中时具有低黄度和低粘度的HPMCAS，并且所制备的HPMCAS可用作肠溶包衣基材等。附图说明图1是配备有三个搅拌桨叶的捏合机反应器的概念截面图。图2示出了连接至捏合机反应器的搅拌桨叶。图3(a)-图3(c)分别示出具有(a)四边形、(b)五边形、和(c)扭曲四边形的框架形状的搅拌桨叶的实例。图4(a)-图4(c)分别示出(a)涡轮形搅拌桨叶、(b)带子状搅拌桨叶、和(c)锚翼形搅拌桨叶的实例。具体实施方式在酯化步骤中，羟丙基甲基纤维素与乙酰化剂和琥珀酰化剂的酯化反应在配备有两个或更多个围绕它们自己的轴自转并沿轨道公转的搅拌桨叶的捏合机反应器中在脂肪族羧酸的存在下进行，以获得包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的反应产物溶液。捏合机反应器包括两个或更多个围绕它们自己的轴自转并沿轨道公转的搅拌桨叶、使搅拌桨叶独立旋转的自转部件、使搅拌桨叶沿轨道旋转的公转部件和反应槽。执行自转运动的自转部件设置在执行公转运动的公转部件中。捏合机反应器不仅可以通过自转运动进行搅拌，还可以通过公转运动进行搅拌。这种行星式运动的搅拌使酯化反应得以进行，同时对用于制备HPMCAS的反应溶液施加足够的剪切力。从对用于制备HPMCAS的反应溶液施加足够的剪切力的角度考虑，自转方向和公转方向优选彼此相反。例如，图1示出其中提供三个围绕它们自己的轴自转并沿轨道公转的搅拌桨叶的实施方式。图1是配备有三个搅拌桨叶的捏合机反应器1的概念截面图。搅拌桨叶的自转轴和公转轴在垂直方向上彼此平行布置。每一个箭头表示自转方向或公转方向。搅拌桨叶的自转轴(轴)7形成搅拌桨叶的自转轨迹6，并且设置在具有重心的等边三角形的顶点处，该等边三角形的重心也是用于执行公转运动的公转部件4的中心5。如上所述，在提供有三个或更多个围绕它们自己的轴自转并沿轨道公转的搅拌桨叶的实施方式中，搅拌桨叶的自转轴(轴)优选设置在具有重心的正多边形的顶点处，该正多边形的重心也是用于执行公转运动的公转部件的中心。类似地，在其中提供有两个围绕它们自己的轴自转并沿轨道公转的搅拌桨叶的实施方式中，搅拌桨叶的两个自转轴(轴)优选设置在具有重心的直线的两端，该直线的重心也是用于执行公转运动的公转部件的中心。在捏合机反应器中，从避免与用于制备HPMCAS的反应溶液接触并减少轴封部件的腐蚀和/或退化的角度考虑，搅拌桨叶的自转轴(轴)和公转轴(轴)的密封部件可垂直于地面放置。图2示出连接至捏合机反应器1的搅拌桨叶3。自转轴密封部件8优选设置在搅拌桨叶的自转轴7上，公转轴密封部件10优选设置在搅拌桨叶的公转轴9上，两个密封部件都只布置在反应器的上部，以免与反应溶液接触。捏合机反应器包括两个或更多个搅拌桨叶。从充分搅拌的角度考虑，搅拌桨叶的个数为优选两个或更多个，更优选3至5个。搅拌桨叶形状的实例包括框架、涡轮、带子和锚翼。图3(a)-图3(c)分别示出具有(a)四边形、(b)五边形、和(c)扭曲四边形的框架形状的搅拌桨叶的实例。图4(a)-图4(c)分别示出具有(a)涡轮、(b)带子、和(c)锚翼的形状的搅拌桨叶的实例。从充分搅拌的角度考虑，搅拌桨叶优选具有框架形状。框架形状的实例包括具有垂直于地面的两个侧边(左垂直侧边和右垂直侧边)和平行于地面并且与在上水平侧中心处的自转轴接触的另两个侧边(上水平侧边和下水平侧边)的四边形(例如，矩形或正方形)；在所述四边形的所述上水平侧边中心处的与自转轴的接触点处向上弯曲的五边形(例如，棒球比赛的本垒板)；和具有其中所述四边形的所述垂直侧边被扭曲的结构的扭曲四边形，所述下水平侧边与所述上水平侧边形成优选为10至150°的夹角，并且所述上水平侧边在所述上水平侧边的中心处与自转轴接触。这些实例分别显示在图3(a)、图3(b)和图3(c)中，其中垂直侧边由Sv表示，且水平侧边由Sh表示本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的方法，所述方法包括：/n酯化步骤，该步骤在配备有两个或更多个围绕它们自己的轴自转并沿轨道公转的搅拌桨叶的捏合机反应器中在脂肪族羧酸的存在下使羟丙基甲基纤维素与乙酰化剂和琥珀酰化剂反应，以获得包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的反应产物溶液；/n沉淀步骤，该步骤通过使所述反应产物溶液与水混合来沉淀醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯以获得沉淀的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的悬液；和/n洗涤回收步骤，该步骤洗涤所述悬液中的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯并回收洗涤后的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。/n

【技术特征摘要】
20191101 JP 2019-2000331.一种用于制备醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的方法，所述方法包括：
酯化步骤，该步骤在配备有两个或更多个围绕它们自己的轴自转并沿轨道公转的搅拌桨叶的捏合机反应器中在脂肪族羧酸的存在下使羟丙基甲基纤维素与乙酰化剂和琥珀酰化剂反应，以获得包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的反应产物溶液；
沉淀步骤，该步骤通过使所述反应产物溶液与水混合来沉淀醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯以获得沉淀的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：北口太志，松原纯一，吉田光弘，
申请(专利权)人：信越化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP